Właściwości farmakodynamiczne
Cefepim

Mechanizm działania

Cefepim jest antybiotykiem beta-laktamowym należącym do cefalosporyn czwartej generacji (kod ATC: J01DE01), który charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Mechanizm działania cefepimu opiera się na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii w fazie wzrostu poprzez inhibicję białek wiążących penicylinę (PBP), takich jak transpeptydazy, co prowadzi do działania bakteriobójczego.¹²

Cefepim szybko wnika do wnętrza komórek bakterii Gram-ujemnych i wykazuje silne powinowactwo do białek wiążących penicyliny, szczególnie PBP3 Escherichia coli i Enterobacter cloacae oraz PBP2. Ogólne działanie bakteriobójcze cefepimu jest prawdopodobnie również następstwem umiarkowanego powinowactwa do PBP1a i 1b.³

Jest wysoce odporny na hydrolizę wywołaną przez większość beta-laktamaz, co wyróżnia go spośród innych cefalosporyn.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność cefepimu jest w dużej mierze uzależniona od długości okresu, w którym stężenie leku przewyższa wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) określonego dla danego czynnika chorobotwórczego.⁵⁶⁷

Działanie przeciwbakteryjne zależy zatem od czasu, w którym stężenie wolnego leku w surowicy/moczu przekracza wartość MIC.⁸

Mechanizmy oporności

Cefepim wykazuje niewielkie powinowactwo do kodowanych chromosomowo beta-laktamaz i znaczną oporność na hydrolizę przez większość beta-laktamaz.⁹¹⁰

Oporność bakterii na cefepim może rozwinąć się w wyniku jednego lub kilku z poniższych mechanizmów:

• zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicylinę do cefepimu¹¹¹²¹³
• wytwarzanie beta-laktamaz, które są zdolne do skutecznej hydrolizy cefepimu (np. niektóre z modyfikowanych chromosomalnie beta-laktamaz o rozszerzonym zakresie substratowym oraz beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL))¹⁴¹⁵
• nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej ograniczająca dostęp cefepimu do białek wiążących penicylinę w przypadku bakterii Gram-ujemnych¹⁶¹⁷
• usuwanie substancji czynnych z komórki poprzez pompy błonowe (tzw. pompy wypływowe)¹⁸¹⁹

²⁰²¹

Zaobserwowano występowanie mechanizmu częściowej lub całkowitej oporności krzyżowej pomiędzy cefepimem a innymi cefalosporynami i penicylinami.²²²³

W każdej ścianie komórkowej może występować jednocześnie więcej niż jeden mechanizm oporności. W zależności od obecnego mechanizmu/mechanizmów może wystąpić krzyżowa oporność na kilka lub wszystkie inne beta-laktamy i (lub) leki przeciwbakteryjne innego typu.²⁴

Wartości graniczne dla badania wrażliwości drobnoustrojów

Badanie cefepimu przeprowadza się przy użyciu standaryzowanej metody seryjnych rozcieńczeń. Dla wrażliwych i opornych drobnoustrojów zostały ustalone wartości minimalnych stężeń hamujących (MIC).²⁵

Wartości graniczne zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Poniżej przedstawiono wartości graniczne MIC dla kluczowych drobnoustrojów:

^{4 mg/l Pseudomonas spp. ≤ 8 mg/l > 8 mg/l Staphylococcus spp. przypis przypis Streptococcus grupy A, B, C i G przypis przypis Streptococcus pneumoniae ≤ 1 mg/l > 2 mg/l Grupa Streptococcus viridans ≤ 0.5 mg/l > 0.5 mg/l Haemophilus influenzae ≤ 0.25 mg/l > 0.25 mg/l Moraxella catarrhalis ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Farmakokinetyczno-farmakodynamiczne stężenia graniczne (niezwiązane z gatunkiem drobnoustroju) ≤ 4 mg/l > 8 mg/l”>26 4 Pseudomonas spp. ≤ 0.001 > 8 Staphylococcus spp. przypis 1 przypis 1 Streptococcus grupy A, B, C i G przypis 2 przypis 2 Streptococcus pneumoniae ≤ 1 > 2 Grupa Streptococcus viridans ≤ 0.5 > 0.5 Haemophilus influenzae ≤ 0.25 > 0.25 Moraxella catarrhalis ≤ 4 > 4 Farmakokinetyczno-farmakodynamiczne stężenia graniczne (niezwiązane z gatunkiem drobnoustroju) 8 Aeromonas spp. ≤ 1 > 4″>27}

Interpretacja wartości granicznych

Wrażliwość gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na cefoksytynę, dla której nie określono stężeń granicznych i nie powinno się jej stosować w zakażeniach gronkowcami.²⁸

Wrażliwość paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na penicylinę benzylową.²⁹³⁰

Wartości graniczne mają zastosowanie w przypadku dobowej dawki dożylnej 2 g x 2 oraz dużych dawek: co najmniej 2 g x 3.³¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Rozpowszechnienie oporności wybranego gatunku drobnoustroju może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności konieczne są dane lokalne przed rozpoczęciem leczenia.³²³³

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)³⁴³⁵
• Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy oporne na penicylinę)³⁶³⁷
• Streptococcus pyogenes³⁸³⁹

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii⁴⁰⁴¹
• Enterobacter aerogenes⁴²⁴³
• Haemophilus influenzae⁴⁴⁴⁵
• Moraxella catarrhalis⁴⁶⁴⁷
• Morganella morganii⁴⁸⁴⁹
• Proteus mirabilis⁵⁰⁵¹
• Proteus vulgaris⁵²⁵³
• Serratia liquefaciens⁵⁴⁵⁵
• Serratia marcescens⁵⁶⁵⁷

Gatunki, wśród których może występować problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus⁵⁸⁵⁹
• Staphylococcus epidermidis⁶⁰⁶¹
• Staphylococcus haemolyticus⁶²⁶³
• Staphylococcus hominis⁶⁴⁶⁵

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii⁶⁶⁶⁷
• Enterobacter cloacae⁶⁸⁶⁹
• Escherichia coli⁷⁰⁷¹
• Klebsiella oxytoca⁷²⁷³
• Klebsiella pneumoniae⁷⁴⁷⁵
• Pseudomonas aeruginosa⁷⁶⁷⁷

Gatunki z wrodzoną opornością

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.⁷⁸⁷⁹
• Listeria monocytogenes⁸⁰⁸¹
• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę)⁸²⁸³

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia⁸⁴⁸⁵

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis⁸⁶⁸⁷
• Clostridioides difficile (wcześniej Clostridium difficile)⁸⁸⁸⁹

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia spp.⁹⁰⁹¹
• Chlamydophila spp.⁹²⁹³
• Legionella spp.⁹⁴⁹⁵
• Mycoplasma spp.⁹⁶⁹⁷

Dane kliniczne z badań skuteczności

Skuteczność i bezpieczeństwo empirycznego leczenia gorączki neutropenicznej monoterapią cefepimem oceniono w wieloośrodkowych randomizowanych badaniach klinicznych porównujących monoterapię cefepimem (w dawce 2 g dożylnie co 8 godzin) z monoterapią ceftazydymem (w dawce 2 g dożylnie co 8 godzin).⁹⁸

W badaniach uczestniczyło łącznie 317 pacjentów. Były to głównie osoby z nowotworami hematologicznymi, w tym białaczką (40% w grupie cefepimu) oraz guzami litymi (33% w grupie cefepimu). Mediana bezwzględnej liczby neutrofili (nadir) wynosiła 20,0 komórek/μL, a mediana czasu trwania neutropenii – 6,0 dni.<sup data-drug="Cefepime AptaPharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana wieku (lata): 56,0 (przedział, 18 – 82) – 55,0 (przedział, 16 – 84) Mężczyzna: 86 (52%) – 85 (56%) Kobieta: 78 (48%) – 68 (44%) Białaczka: 65 (40%) – 52 (34%) Inne nowotwory hematologiczne: 43 (26%) – 36 (24%) Guzy lite: 54 (33%) – 56 (37%) Mediana bezwzględnej liczby neutrofili (nadir) (komórek/μL): 20,0 (przedział, 0 – 500) Mediana czasu trwania neutropenii (dni): 6,0 (przedział, 0 – 39) – 6,0 (przedział, 0 – 32) Cewnik założony na stałe: 97 (59%) – 86 (56%) Profilaktyczna antybiotykoterapia: 62 (38%) – 64 (42%) Przeszczep szpiku kostnego: 9 (5%) – 7 (5%) SBP 99

Dla wszystkich ocenianych parametrów cefepim był terapeutycznie równoważny ceftazydymowi. Pierwotny epizod ustąpił bez modyfikacji leczenia, bez nowego epizodu gorączki lub zakażenia, a następnie doustna antybiotykoterapia w celu zakończenia leczenia u 51% pacjentów w grupie cefepimu. Przeżycie z modyfikacjami w leczeniu wynosiło 93%.¹⁰⁰

Należy zaznaczyć, że nie ma wystarczających danych potwierdzających skuteczność monoterapii cefepimem u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, w tym u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepie szpiku kostnego, pacjentów z niedociśnieniem tętniczym, nowotworami układu krwiotwórczego lub ciężką lub przedłużającą się neutropenią. Brak również danych dotyczących pacjentów ze wstrząsem septycznym.¹⁰¹