Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlodypina

Toksyczny wpływ na rozród i płodność

Przedkliniczne badania amlodypiny przeprowadzone na gryzoniach wykazały istotny wpływ na procesy rozrodcze przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. W badaniach na szczurach i myszach zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.^{1 2}

W przeciwieństwie do wyraźnych efektów toksycznych obserwowanych przy wysokich dawkach, badania dotyczące płodności nie wykazały istotnego negatywnego wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tych badaniach amlodypina była podawana samcom szczurów przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.^{3 4}

Wpływ na układ rozrodczy samców

Istotne zmiany w parametrach reprodukcyjnych samców zaobserwowano w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni. W tych warunkach stwierdzono:^{5 6}

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

⁷

Badania rakotwórczości i mutagenności

Szczegółowe badania długoterminowe przeprowadzone na gryzoniach nie wykazały potencjału rakotwórczego amlodypiny. Zwierzęta otrzymywały amlodypinę w karmie przez okres dwóch lat, w dawkach dobranych tak, aby zapewnić dzienne spożycie na poziomie 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę.^{8 9}

Wyniki tych badań nie wykazały cech działania rakotwórczego amlodypiny. Największa badana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.^{10 11}

W kompleksowych badaniach mutagenności in vitro i in vivo nie wykazano działań mutagennych amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.^{12 13}

Badania z zastosowaniem amlodypiny w połączeniach lekowych

W preparatach złożonych zawierających amlodypinę z innymi substancjami czynnymi (np. walsartan, hydrochlorotiazyd) przeprowadzono szereg przedklinicznych badań bezpieczeństwa. W badaniach tych nie stwierdzono toksycznego działania ogólnoustrojowego lub toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby mieć niekorzystny wpływ na stosowanie kliniczne tych preparatów.¹⁴

W badaniach dotyczących preparatów złożonych zawierających amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem, prowadzonych na szczurach do 13 tygodni, obserwowano:¹⁵

• zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów)
• zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych w nerkach
• miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura

¹⁶

Co istotne, wszystkie powyższe zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i są uważane za nasilenie działań farmakologicznych podstawowych substancji czynnych.¹⁷

Kombinacje amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem nie były badane pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego czy rakotwórczego, ze względu na brak dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami czynnymi, które od dawna znajdują się w obrocie. Natomiast każda z substancji (amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd) była badana osobno pod kątem działania genotoksycznego i rakotwórczego, uzyskując wynik negatywny.¹⁸

Zestawienie wyników badań przedklinicznych amlodypiny

Podsumowanie danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa amlodypiny

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny wskazują, że substancja ta:

• Nie wykazuje działania rakotwórczego w badaniach długoterminowych
• Nie posiada potencjału mutagennego w standardowych testach genotoksyczności
• Wykazuje toksyczny wpływ na rozród tylko przy dawkach znacznie (około 50-krotnie) przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi
• Nie wpływa na płodność przy stosowaniu dawek do 8-krotnie większych od dawek terapeutycznych (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• Może wpływać na parametry płodności u samców przy długotrwałym stosowaniu w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi

^{19 20}

Analiza dostępnych danych przedklinicznych potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa amlodypiny w dawkach terapeutycznych stosowanych klinicznie. Obserwowane efekty niepożądane występują głównie przy stosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki zalecane w lecznictwie.²¹