Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alkohol 2,4-dichlorobenzylowy

Toksyczność ostra alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego

Alkohol 2,4-dichlorobenzylowy charakteryzuje się niewielkim ostrym działaniem toksycznym w obrębie jamy ustnej, co wynika z szerokiego marginesu bezpieczeństwa tej substancji. Badania toksykologiczne wykazały, że zastosowanie dawki czterokrotnie większej od zalecanej terapeutycznie powodowało jedynie powstanie nieznacznych uszkodzeń nerek.^{1 2}

Badania na szczurach pozwoliły określić wartość LD₅₀ (mediana dawki śmiertelnej) dla alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego na poziomie 3 g/kg masy ciała.^{3 4}

Istotnym parametrem bezpieczeństwa jest również wskaźnik NOAEL (ang. no-observed-adverse-effect level, poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków), który dla alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego zidentyfikowano w dawce dobowej wynoszącej 100 mg/kg masy ciała u ludzi.^{5 6}

Toksyczność przewlekła

W badaniach przewlekłej toksyczności prowadzonych na szczurach, którym podawano doustnie alkohol 2,4-dichlorobenzylowy w dawkach dobowych wynoszących 200 mg/kg i 400 mg/kg masy ciała (dawki znacznie przewyższające te stosowane terapeutycznie w preparatach Inovox i Strepsils), zaobserwowano zwiększenie masy nerek i wątroby.^{7 8}

Dodatkowo obserwowano zależne od dawki uszkodzenia błony śluzowej żołądka, które manifestowały się w postaci:^{9 10}

• nadżerek błony śluzowej
• martwicy tkanek
• hiperplazji nabłonka
• hiperkeratozy nabłonka

¹¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego tej substancji przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami terapeutycznymi.^{12 13}

Dane pochodzące z badań genotoksyczności oraz długotrwałe obserwacje kliniczne nie dostarczają żadnych dowodów wskazujących na potencjalne działanie rakotwórcze alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego.^{14 15}

W przypadku preparatów Inovox Express i Labipray, które zawierają w swoim składzie oprócz alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego również lidokainę, przeprowadzono dodatkowe badania bezpieczeństwa. Wykazano, że sama lidokaina nie ma działania genotoksycznego, natomiast jej metabolit, 2,6-ksylidyna, wykazuje potencjał genotoksyczny w badaniach in vitro oraz działanie rakotwórcze w badaniach in vivo. Jednakże zważywszy na sposób stosowania tych preparatów (krótkotrwałe lub okresowe), kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieznane.¹⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania embriotoksyczności przeprowadzone u królików nie wykazały działania teratogennego alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego. Substancja ta, nawet przy stosowaniu w dawkach 50-krotnie większych od zalecanych terapeutycznie, nie wpływała na przebieg ciąży, rozwój płodu ani na powstawanie wad u płodu.^{17 18}

Potwierdzeniem bezpieczeństwa alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego w okresie ciąży są również wyniki prospektywnych badań bezpieczeństwa stosowania u ludzi, które nie dostarczyły jakichkolwiek dowodów na działanie teratogenne tej substancji.¹⁹

Należy jednak zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego na płodność oraz rozwój pourodzeniowy.^{20 21}

Interakcje z innymi substancjami

Interakcje w preparatach złożonych

W produktach leczniczych zawierających alkohol 2,4-dichlorobenzylowy często występuje on w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, takimi jak amylometakrezol czy lidokaina. Badania wykazały, że alkohol 2,4-dichlorobenzylowy stosowany w skojarzeniu z amylometakrezolem nie wykazuje działania toksycznego ani mutagennego.²²

W przypadku preparatów zawierających lidokainę przeprowadzono dodatkowe badania toksyczności. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych po zastosowaniu lidokainy w okresie ciąży nie znaleziono dowodów na działanie teratogenne czy zaburzenia rozwoju fizycznego potomstwa. Jednakże ekspozycja płodu na duże dawki lidokainy wpływała na przepływ krwi w macicy i powodowała drgawki u płodu.²³

Porównanie bezpieczeństwa w różnych postaciach leku

Alkohol 2,4-dichlorobenzylowy występuje w różnych postaciach farmaceutycznych, takich jak pastylki twarde (np. Inovox Express Active, Neo-Angin, Strepsils) oraz roztwory do stosowania w jamie ustnej (np. Labipray spray, Neo-angin Spray). Badania bezpieczeństwa wykazały, że niezależnie od postaci farmaceutycznej, profil bezpieczeństwa alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego pozostaje korzystny.²⁴

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne dotyczące alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego wskazują na dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Najważniejsze wnioski z badań toksykologicznych obejmują:²⁵

1. Niewielką toksyczność ostrą w obrębie jamy ustnej, z szerokim marginesem bezpieczeństwa
2. Brak działania genotoksycznego w badaniach in vitro i in vivo przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami
3. Brak dowodów na działanie rakotwórcze
4. Brak działania teratogennego, nawet przy ekspozycji na dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne
5. Wartość LD₅₀ wynoszącą 3 g/kg masy ciała u szczurów
6. Poziom NOAEL wynoszący 100 mg/kg masy ciała/dobę u ludzi

Obserwowane efekty toksyczności przewlekłej (zwiększenie masy nerek i wątroby, uszkodzenia błony śluzowej żołądka) występowały dopiero przy dawkach 200-400 mg/kg/dobę, co znacznie przekracza dawki stosowane terapeutycznie w preparatach zawierających alkohol 2,4-dichlorobenzylowy, takich jak Inovox, Strepsils, Neo-Angin czy Labipray.²⁶