Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Adapalen

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania adapalenu

Adapalen jest substancją czynną należącą do grupy retynoidów, stosowaną głównie w leczeniu trądziku. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa tej substancji oparte są na szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, z wykorzystaniem różnych dróg podania oraz różnego czasu ekspozycji na substancję. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania adapalenu w oparciu o badania przedkliniczne.¹

Tolerancja miejscowa

Badania przedkliniczne wykazały, że adapalen jest dobrze tolerowany po stosowaniu miejscowym w długoterminowych badaniach na zwierzętach. Potwierdzają to 6-miesięczne badania przeprowadzone na królikach oraz 2-letnie badania na myszach.² Badania produktów złożonych zawierających adapalen (np. w połączeniu z nadtlenkiem benzoilu) wskazywały na możliwość wystąpienia miejscowego podrażnienia oraz potencjał uczulający, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi preparatów zawierających nadtlenek benzoilu.³

Toksyczność ogólnoustrojowa

Główne objawy toksyczności adapalenu po podaniu doustnym obserwowane u wszystkich badanych gatunków obejmowały:⁴

• Hiperwitaminozę A
• Zanik kości
• Zwiększoną aktywność fosfatazy alkalicznej
• Niewielką niedokrwistość

⁵

Duże dawki adapalenu podawane zwierzętom doustnie wywoływały łagodne objawy neurologiczne, kardiologiczne i związane z układem oddechowym.⁶ Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktów zawierających adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi.⁷

Badania genotoksyczności i mutagenności

W badaniach przedklinicznych wykazano, że adapalen nie wykazuje działania mutagennego.⁸ Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności i działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁹

Badania kancerogenności

Przeprowadzono szczegółowe badania kancerogenne adapalenu na różnych gatunkach zwierząt. U myszy po podaniu przezskórnym zastosowano dawki 0,6 mg/kg mc./dobę, 2 mg/kg mc./dobę i 6 mg/kg mc./dobę. U szczurów badano dawki doustne w wysokości 0,15 mg/kg mc./dobę, 0,5 mg/kg mc./dobę i 1,5 mg/kg mc./dobę.¹⁰

Wykazano statystycznie znamienny wzrost występowania raka chromochłonnego rdzenia nadnerczy tylko u samców szczurów po podawaniu dawki doustnej 1,5 mg/kg mc./dobę. Warto podkreślić, że ten efekt nie był obserwowany przy przezskórnym podawaniu adapalenu.¹¹¹²

Toksyczny wpływ na reprodukcję i teratogenność

Przeprowadzono szereg badań toksycznego działania adapalenu na reprodukcję na szczurach i królikach, zarówno po podaniu doustnym, jak i na skórę. Wyniki tych badań wskazują na:¹³

• Działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę)
• Zmiany liczby żeber lub kręgów przy mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc./dobę)

¹⁴

Badania toksyczności reprodukcyjnej adapalenu po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność nie wykazały niekorzystnego wpływu na:¹⁵

• Rozrodczość i płodność
• Przeżywalność miotu F1
• Wzrost i rozwój do odstawienia
• Późniejszą wydajność reprodukcyjną

¹⁶

Powyższe wyniki uzyskano przy doustnym podawaniu adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę.¹⁷

Badania produktów złożonych zawierających adapalen

Przeprowadzono również szereg badań przedklinicznych dla produktów złożonych zawierających adapalen i nadtlenek benzoilu. Badania te obejmowały ocenę tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek na skórę zwierząt (szczury, psy i świnie miniaturowe) przez okres do 13 tygodni.¹⁸

Wyniki tych badań wykazały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi produktów złożonych zawierających nadtlenek benzoilu.¹⁹

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że w skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, przy ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej.²⁰

Wpływ na środowisko

Badania oceniające ryzyko dla środowiska (Environmental Risk Assessment, ERA) wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko. Badania te wskazują, że substancja może stwarzać ryzyko szczególnie dla środowiska wodnego.²¹

Badania nadtlenku benzoilu w produktach złożonych z adapalenem

W przypadku produktów złożonych zawierających adapalen i nadtlenek benzoilu, przeprowadzono również badania toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej dla samego nadtlenku benzoilu. Badania na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg mc./dobę (5 ml/kg) wykazały, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę.²²²³