Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Xonvea

Produkt leczniczy Xonvea zawiera dwie substancje czynne: 10 mg doksylaminy wodorobursztynianu oraz 10 mg pirydoksyny chlorowodorku (witamina B6) w postaci tabletek dojelitowych. Właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane u niebędących w ciąży, zdrowych kobiet, co pozwoliło na określenie profilu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników aktywnych oraz metabolitów witaminy B6.¹

Projektowanie badań farmakokinetycznych

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono w schemacie otwartym, oceniając zarówno podanie pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Podczas badania pojedynczej dawki podawano dwie tabletki przed snem w dni 1. i 2. W przypadku dawek wielokrotnych (dni 3-18) stosowano schemat: jedna tabletka rano, jedna tabletka po południu i dwie tabletki przed snem. Próbki krwi pobierano przed podaniem i po podaniu dawki w dniach 2. i 18., a także przed podaniem dawki wieczornej (trough) w dniach 9., 10., 11., 16., 17. i 18.²

Wchłanianie

Doksylamina i pirydoksyna wchłaniają się przede wszystkim w jelicie czczym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla doksylaminy osiągane jest po około 7,5 godzinach, natomiast dla pirydoksyny po około 5,5 godzinach od podania.³

Podawanie dawek wielokrotnych prowadzi do zwiększenia stężenia doksylaminy oraz wzrostu parametrów Cmax i AUC0-last, podczas gdy czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) pozostaje niezmieniony. Średni wskaźnik kumulacji dla doksylaminy przekracza wartość 1,0, co potwierdza jej kumulację po wielokrotnym podawaniu.⁴

W przypadku pirydoksyny nie obserwuje się kumulacji, natomiast jej metabolity (pirydoksal, 5′-fosforan pirydoksalu i 5′-fosforan pirydoksaminy) wykazują wskaźniki kumulacji większe niż 1,0 po wielokrotnym podaniu. Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego dla pirydoksyny pozostaje niezmieniony po wielokrotnym podaniu.⁵

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym w znaczący sposób modyfikuje właściwości farmakokinetyczne obu substancji czynnych:⁶

• Doksylamina: Pokarm opóźnia wchłanianie doksylaminy, co powoduje zmniejszenie stężenia maksymalnego (Cmax), nie wpływając jednak na całkowity stopień wchłaniania (AUC). Tmax ulega wydłużeniu z 5,1 ± 3,4 h na czczo do 14,9 ± 7,4 h po posiłku.⁷
• Pirydoksyna: Wpływ pokarmu na pirydoksynę jest bardziej złożony, ze względu na obecność licznych metabolitów (pirydoksal, pirydoksamina, 5′-fosforan pirydoksalu i 5′-fosforan pirydoksaminy), które również przyczyniają się do aktywności biologicznej. Pokarm istotnie zmniejsza biodostępność pirydoksyny i pirydoksalu, zmniejszając ich Cmax i AUC o około 50% w porównaniu do podania na czczo. Natomiast w przypadku 5′-fosforanu pirydoksalu pokarm nieznacznie zwiększa Cmax i stopień wchłaniania. Dla pirydoksaminy i 5′-fosforanu pirydoksaminy zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania są mniejsze po spożyciu posiłku.⁸

Dystrybucja

Pirydoksyna silnie wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Jej główny aktywny metabolit 5′-fosforan pirydoksalu (PLP) odpowiada za co najmniej 60% stężenia krążącej w organizmie witaminy B6.⁹

Metabolizm

Doksylamina podlega metabolizmowi wątrobowemu poprzez N-dealkilację, prowadzącą do powstania głównych metabolitów: N-desmetylo-doksyloaminy i N,N-didesmetylodoksyloaminy.¹⁰

Pirydoksyna jest prolekiem, który podlega metabolizmowi głównie w wątrobie, przekształcając się w aktywne metabolity.¹¹

Eliminacja

Główne metabolity doksylaminy – N-desmetylo-doksyloamina i N,N-didesmetylodoksyloamina – są wydalane przez nerki.¹²

Końcowy okres półtrwania eliminacji (t1/2el) dla doksylaminy wynosi 12,6 godziny, natomiast dla pirydoksyny jest znacznie krótszy – 0,4 godziny. Metabolity witaminy B6 charakteryzują się zróżnicowanymi okresami półtrwania:¹³

• Pirydoksal: 2,1 ± 2,2 h
• 5′-fosforan pirydoksalu: 81,6 ± 42,2 h
• Pirydoksamina: 3,1 ± 2,5 h
• 5′-fosforan pirydoksaminy: 66,5 ± 51,3 h

Powyższe dane wskazują na znacznie dłuższy okres półtrwania fosforylowanych metabolitów pirydoksyny w porównaniu do związków macierzystych.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę istotną rolę wątroby w metabolizmie obu substancji czynnych, należy zachować ostrożność przy stosowaniu produktu Xonvea u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z uwagi na nerkową drogę eliminacji metabolitów doksylaminy, u pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do kumulacji substancji czynnej lub jej metabolitów.¹⁶