Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa latanoprostu wykazały jego dobrą tolerancję zarówno w zakresie toksyczności ogólnoustrojowej, jak i ocznej. Margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka a dawką wywołującą toksyczność ogólnoustrojową jest co najmniej 1000-krotny, co potwierdza wysoki profil bezpieczeństwa substancji czynnej¹.

Toksyczność ostra

W badaniach nad toksycznością ostrą zaobserwowano, że podanie dużych dawek latanoprostu (około 100-krotnie większych od dawki leczniczej/kg masy ciała) drogą dożylną nieznieczulonym małpom powodowało zwiększenie częstości oddechów. Efekt ten był najprawdopodobniej związany z krótkotrwałym skurczem oskrzeli². Istotne jest, że w badaniach na zwierzętach nie wykazano właściwości alergizujących latanoprostu³.

Toksyczność miejscowa

Badania toksyczności miejscowej przeprowadzone na królikach i małpach z zastosowaniem latanoprostu w dawkach do 100 mikrogramów/oko na dobę (co stanowi około 67-krotność dawki leczniczej wynoszącej około 1,5 mikrogramów/oko na dobę) nie wykazały działań toksycznych⁴.

Zaobserwowano natomiast, że podawanie latanoprostu w dawkach 6 mikrogramów/oko na dobę wywoływało u zwierząt poszerzenie szpary powiekowej. Efekt ten był jednak przemijający i występował wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne. Warto podkreślić, że działanie to nie było dotychczas obserwowane u ludzi⁵.

Wpływ na pigmentację tęczówki

W badaniach na małpach zaobserwowano wpływ latanoprostu na zwiększenie pigmentacji tęczówki. Mechanizm tego zjawiska wydaje się być związany z stymulacją wytwarzania melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Istotne jest, że nie zaobserwowano jakichkolwiek zmian proliferacyjnych, co potwierdza bezpieczeństwo tego działania. Jednakże należy zaznaczyć, że zmiana koloru tęczówki może mieć charakter trwały⁶.

Badania mutagenności i rakotwórczości

Ocena potencjału mutagennego latanoprostu obejmowała szereg testów laboratoryjnych, których wyniki prezentują się następująco:

• Wyniki negatywne w teście mutacji powrotnych u bakterii⁷
• Wyniki negatywne w teście mutacji genowej chłoniaka mysiego⁸
• Wyniki negatywne w teście mikrojąderkowym u myszy⁹
• Występowanie aberracji chromosomowych w badaniach limfocytów ludzkich in vitro – podobne działanie obserwowano również po zastosowaniu naturalnej prostaglandyny F2α, co sugeruje, że jest to właściwość charakterystyczna dla całej grupy prostaglandyn¹⁰
• Wyniki negatywne w dodatkowych badaniach mutagenności nad nieplanowaną syntezą DNA in vitro/in vivo, co potwierdza brak właściwości mutagennych produktu¹¹

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzone na myszach i szczurach również dały wynik negatywny, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku¹².

Wpływ na płodność i rozród

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono, aby latanoprost wpływał na płodność samców lub samic, co jest ważną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa reprodukcyjnego¹³. Badania przeprowadzone u szczurów, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 mikrogramów/kg masy ciała na dobę, nie wykazały embriotoksyczności produktu¹⁴.

Natomiast w badaniach na królikach zaobserwowano, że podawanie latanoprostu w dawkach 5 mikrogramów/kg masy ciała na dobę i większych wywierało działanie letalne na płody¹⁵. Dawka 5 mikrogramów/kg masy ciała na dobę (około 100-krotnie większa od dawki leczniczej) powodowała znaczące działanie toksyczne na embrion i płód, charakteryzujące się:

• Zwiększeniem częstości późnej resorpcji¹⁶
• Zwiększeniem częstości poronień¹⁷
• Zmniejszeniem masy ciała płodów¹⁸

Mimo obserwowanej toksyczności dla zarodka i płodu, nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu¹⁹.

Ogólny profil bezpieczeństwa

Całościowa ocena przedklinicznych danych bezpieczeństwa latanoprostu wskazuje na jego dobry profil bezpieczeństwa przy stosowaniu miejscowym w oku w dawkach terapeutycznych. Większość efektów ubocznych obserwowanych w badaniach przedklinicznych występowała przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej (około 1,5 mikrograma/oko na dobę), co dodatkowo potwierdza szeroki zakres bezpieczeństwa terapeutycznego tego leku²⁰.