Właściwości farmakokinetyczne
Viavardis 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Viavardis

Poniższe opracowanie przedstawia szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych wardenafilu – substancji czynnej zawartej w preparacie Viavardis (dostępnym w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg w postaci tabletek powlekanych). Dane farmakokinetyczne są kluczowe dla zrozumienia procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku oraz optymalizacji terapii w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Wardenafil w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. U niektórych pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) można zaobserwować już po 15 minutach od doustnego podania. Jednakże w 90% przypadków maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest w przedziale czasowym od 30 do 120 minut, z medianą wynoszącą 60 minut od przyjęcia leku na czczo.²

Średnia bezwzględna biodostępność wardenafilu po podaniu doustnym wynosi 15%. W zalecanym przedziale dawek (5-20 mg) pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się niemal wprost proporcjonalnie do zastosowanej dawki.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę wardenafilu jest pokarm, szczególnie jego zawartość tłuszczu. Przyjmowanie leku z posiłkiem wysokotłuszczowym (zawierającym 57% tłuszczu) powoduje:

• zmniejszenie szybkości wchłaniania
• wydłużenie mediany czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o 1 godzinę
• zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) średnio o 20%
• brak zmian w całkowitej ekspozycji na lek (AUC)

W przypadku posiłków o umiarkowanej zawartości tłuszczu (30%), nie obserwuje się istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych (tmax, Cmax, AUC) w porównaniu do podania wardenafilu na czczo.⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji wardenafilu w stanie równowagi wynosi 208 l, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek organizmu. Zarówno wardenafil, jak i jego główny metabolit (M1) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. Co istotne, wiązanie z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku i jego metabolitu w osoczu.⁵

Badania wykazały, że wardenafil może przenikać do nasienia pacjentów, jednak w ilościach śladowych – nie więcej niż 0,00012% podanej dawki zostało wykryte w nasieniu zdrowych ochotników 90 minut po podaniu leku.⁶

Metabolizm

Wardenafil ulega metabolizmowi przede wszystkim w wątrobie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450. Główną izoformą biorącą udział w biotransformacji jest CYP3A4, przy wspomagającym udziale izoform CYP3A5 i CYP2C.⁷

Głównym metabolitem wardenafilu obecnym w krążeniu jest metabolit M1, powstający w wyniku deetylacji cząsteczki macierzystej. Metabolit M1 podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin. Część metabolitu M1 występuje w postaci glukuronidu.⁸

Z punktu widzenia aktywności farmakologicznej, metabolit M1 wykazuje profil selektywności wobec fosfodiesteraz podobny do wardenafilu. Jego zdolność do hamowania fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) in vitro stanowi około 28% zdolności związku macierzystego. Przekłada się to na około 7% udział metabolitu M1 w całkowitej skuteczności klinicznej leku.⁹

Eliminacja

Ogólnoustrojowy klirens wardenafilu wynosi 56 l/godz., co przekłada się na końcowy okres półtrwania wynoszący około 4-5 godzin. Po podaniu doustnym, wardenafil jest wydalany z organizmu w postaci metabolitów, przy czym:¹⁰

• 91-95% podanej dawki jest wydalane z kałem
• 2-6% podanej dawki jest wydalane z moczem

Powyższe dane wskazują na dominującą rolę eliminacji wątrobowej/żółciowej w usuwaniu wardenafilu i jego metabolitów z organizmu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się zmniejszenie wątrobowego klirensu wardenafilu w porównaniu z młodszymi osobami (18-45 lat). Skutkuje to zwiększoną ekspozycją na lek, co przejawia się:¹²

• zwiększeniem AUC średnio o 52%
• zwiększeniem Cmax średnio o 34%

Te zmiany farmakokinetyczne należy uwzględnić przy doborze dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wardenafilu zależy od ich nasilenia:¹⁴

Warto podkreślić, że nie wykazano istotnej statystycznie zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a ekspozycją na wardenafil (AUC i Cmax). Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów wymagających dializowania.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wywierają znaczący wpływ na farmakokinetykę wardenafilu. Klirens leku ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do stopnia upośledzenia funkcji wątroby, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na wardenafil.¹⁶

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w przypadku umiarkowanego stopnia upośledzenia, gdy ekspozycja na lek wzrasta ponad 2,5-krotnie.¹⁷

Interakcje z innymi lekami

Dane z badań in vitro wskazują na możliwość wpływu wardenafilu na substancje będące substratami glikoproteiny P, szczególnie te o wysokiej wrażliwości na ten transporter. Przykładem takiego substratu o wysokiej wrażliwości na działanie jelitowej glikoproteiny P jest eteksylan dabigatranu, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁸

Biorównoważność różnych postaci leku

Należy podkreślić, że wardenafil w dawce 10 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej nie jest biorównoważny z wardenafilem w dawce 10 mg w postaci tabletek powlekanych. Dlatego te dwie postaci farmaceutyczne nie powinny być stosowane zamiennie jako równoważne, a właściwy dobór postaci leku powinien uwzględniać różnice w ich biodostępności.¹⁹