Właściwości farmakodynamiczne leku Viavardis

Wardenafil, substancja czynna leku Viavardis, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09). Mechanizm działania wardenafilu opiera się na poprawie erekcji u mężczyzn z zaburzeniami wzwodu poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia w warunkach naturalnego pobudzenia seksualnego.¹

Mechanizm działania

Erekcja prącia stanowi złożony proces hemodynamiczny. Podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwolnienia tlenku azotu, który aktywuje enzym cyklazę guanylową. Prowadzi to do zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych. W konsekwencji następuje rozkurcz mięśni gładkich, co umożliwia większy napływ krwi do prącia. Stężenie cGMP w tkankach zależy od równowagi pomiędzy szybkością jego syntezy przez cyklazę guanylową oraz szybkością jego rozpadu przez hydrolizujące cGMP fosfodiesterazy (PDE).²

Wardenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), która jest enzymem specyficznym wobec cGMP i ma kluczowe znaczenie w fizjologii ciał jamistych. Poprzez hamowanie PDE5, wardenafil znacząco wzmacnia działanie endogennego tlenku azotu w ciałach jamistych. Gdy w wyniku pobudzenia seksualnego dochodzi do uwolnienia tlenku azotu, hamowanie PDE5 przez wardenafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych, co prowadzi do poprawy erekcji. Warty podkreślenia jest fakt, że pobudzenie seksualne jest niezbędne do wystąpienia pożądanych efektów leczniczych wardenafilu.³

Selektywność leku

Badania in vitro wykazały, że wardenafil charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Hamuje on PDE5:

• ponad 15-krotnie silniej niż PDE6
• ponad 130-krotnie silniej niż PDE1
• ponad 300-krotnie silniej niż PDE11
• ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Ta wysoka selektywność może przekładać się na korzystny profil bezpieczeństwa leku i minimalizację działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych typów fosfodiesteraz.^{15-krotnie silniej niż PDE6, >130-krotnie silniej niż PDE1, >300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>4}

Szybkość działania

W badaniach pletyzmograficznych prącia (Rigi Scan) u niektórych mężczyzn wardenafil w dawce 20 mg powodował erekcję uznaną za wystarczającą do penetracji (60% sztywności w oznaczeniu Rigi Scan) już po 15 minutach od przyjęcia produktu leczniczego. Całkowita odpowiedź na wardenafil była istotna statystycznie w porównaniu z placebo już po 25 minutach od jego przyjęcia. Dane te wskazują na stosunkowo szybki początek działania leku.⁵

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Wardenafil powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenia ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosiły -6,9 mmHg po dawce 20 mg i -4,3 mmHg po dawce 40 mg w porównaniu z placebo. Efekt ten wynika z działania rozkurczającego naczynia, charakterystycznego dla inhibitorów PDE5, i jest prawdopodobnie związany ze zwiększeniem stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń.⁶

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

Zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne doustne dawki wardenafilu (do 40 mg) nie powodowały klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn ochotników.⁷

Badania dotyczące odstępu QT

W randomizowanym, krzyżowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 59 zdrowych mężczyzn, porównywano wpływ wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną wykorzystano moksyfloksacynę (400 mg). Wpływ na odstęp QT mierzono w godzinę po podaniu (średni Tmax dla wardenafilu). Głównym celem badania było wykluczenie wpływu większego niż 10 milisekund na odstęp QTc po jednorazowym podaniu 80 mg wardenafilu doustnie w porównaniu do placebo.⁸

Wyniki dla wardenafilu mierzone po upływie 1 godziny od podania wykazały zwiększenie QTc (Fridericia) o 8 milisekund (90% CI: 6-9) i 10 milisekund (90% CI: 8-11) dla dawek odpowiednio 10 i 80 mg w porównaniu do placebo, oraz zwiększenie QTci o 4 milisekundy (90% CI: 3-6) i 6 milisekund (90% CI: 4-7) dla dawek odpowiednio 10 i 80 mg w porównaniu do placebo. Przy wartościach Tmax, tylko średnia zmiana QTc dla wardenafilu 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę (średnio 10 milisekund, 90% CI: 8-11). Przy zastosowaniu indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała granicy.⁹

W dodatkowym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu wardenafilu do obrotu, 44 zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu jednocześnie z 400 mg gatyfloksacyny (produkt o porównywalnym wpływie na odstęp QT). Zarówno po zastosowaniu wardenafilu, jak i syldenafilu stwierdzono zwiększenie QTc (Fridericia) o odpowiednio 4 milisekundy (wardenafil) i 5 milisekund (syldenafil) w porównaniu do któregokolwiek z tych produktów leczniczych podawanego osobno. Rzeczywisty wpływ tych zmian QT na obraz kliniczny pozostaje nieznany.¹⁰

Dane z badań klinicznych

Badania skuteczności

W badaniach klinicznych wardenafil podano ponad 17 000 mężczyznom w wieku 18-89 lat z zaburzeniami erekcji, z których wielu miało liczne współistniejące choroby. Ponad 2 500 pacjentów było leczonych wardenafilem przez co najmniej 6 miesięcy, a ponad 900 osób z tej grupy przez rok lub dłużej, co pozwala na ocenę długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa leku.¹¹

Badania objęły następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku (22%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• Pacjenci z cukrzycą (29%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• Pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (22%)
• Pacjenci z depresją (5%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (9%)

W badaniach tych niektóre grupy pacjentów nie były wystarczająco reprezentowane, w tym pacjenci w podeszłym wieku powyżej 75 lat (2,4%) oraz pacjenci z pewnymi chorobami układu krążenia.¹²

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów:

• z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym)
• z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby
• po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej nerwy)
• po urazach miednicy lub radioterapii
• z obniżonym popędem seksualnym
• z anatomicznymi zniekształceniami prącia

Te grupy pacjentów mogą wymagać szczególnej uwagi podczas terapii.¹³

Wyniki skuteczności w badaniach klinicznych

W głównych badaniach klinicznych leczenie wardenafilem (w postaci tabletek powlekanych) prowadziło do znaczącej poprawy erekcji w porównaniu z placebo. U pacjentów, którzy podejmowali stosunek płciowy po upływie 4 do 5 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, odsetek udanych penetracji i utrzymania erekcji był zgodnie wyższy niż w grupie przyjmującej placebo.¹⁴

W badaniach przeprowadzonych w szerokiej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji z zastosowaniem ustalonych dawek produktu leczniczego w postaci tabletek powlekanych, w ciągu 3-miesięcznej obserwacji uzyskano następujące wyniki skutecznych penetracji (SEP2):

Powyższe dane wskazują na zależną od dawki skuteczność wardenafilu w porównaniu do placebo.¹⁵

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Na podstawie danych z głównych badań dotyczących skuteczności, proporcje pacjentów uzyskujących satysfakcjonującą penetrację po przyjęciu wardenafilu kształtowały się następująco:

• W psychogennych zaburzeniach erekcji: 77-87%
• W zaburzeniach erekcji o podłożu mieszanym: 69-83%
• W zaburzeniach erekcji o podłożu organicznym: 64-75%
• U pacjentów w podeszłym wieku: 52-75%
• U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: 70-73%
• U pacjentów z hiperlipidemią: 62-73%
• U pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc: 74-78%
• U pacjentów z depresją: 59-69%
• U pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe: 62-73%

Te dane wskazują na skuteczność wardenafilu w różnych populacjach pacjentów, w tym z chorobami współistniejącymi.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znacząco poprawiał parametry erekcji w porównaniu z placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły:

Wyniki te wskazują na znaczną skuteczność wardenafilu w populacji pacjentów z cukrzycą, która często wiąże się z zaburzeniami erekcji.¹⁷

Skuteczność u pacjentów po prostatektomii

W badaniach klinicznych u pacjentów po prostatektomii wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znacząco poprawiał parametry erekcji w porównaniu z placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły:

Dane te potwierdzają skuteczność wardenafilu w trudnej klinicznie grupie pacjentów po prostatektomii.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach znacząco poprawiał parametry erekcji w porównaniu z placebo. Liczba pacjentów, u których wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (>26), wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo. Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001).^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p19}

Bezpieczeństwo i skuteczność długotrwała

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wardenafilu zostały potwierdzone w badaniach długotrwałych, co jest istotne z punktu widzenia terapii przewlekłej zaburzeń erekcji.²⁰

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że lek nie jest wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.²¹