Właściwości farmakokinetyczne
Verpyllo 20 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki bilastyny

Bilastyna, substancja czynna leku Verpyllo (20 mg, tabletki), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie w organizmie. Poniższy opis skupia się na szczegółowej analizie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku oraz na różnicach w farmakokinetyce w zależności od stanu klinicznego pacjenta i grupy wiekowej.¹

Procesy ADME bilastyny

Wchłanianie

Bilastyna charakteryzuje się szybkim procesem wchłaniania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, po około 1,3 godziny od przyjęcia. Istotną cechą farmakokinetyczną bilastyny jest brak kumulacji w organizmie, co ma znaczenie przy przewlekłym stosowaniu leku. Biodostępność bilastyny po podaniu doustnym wynosi średnio 61%, co wskazuje na umiarkowaną absorpcję substancji z przewodu pokarmowego.²

Dystrybucja

W zakresie dystrybucji, bilastyna wykazuje specyficzny profil interakcji z białkami transportującymi. Badania in vitro oraz in vivo potwierdziły, że bilastyna jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp) oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP). Istotne jest, że bilastyna nie jest substratem dla innych istotnych białek nośnikowych, takich jak BCRP (białko oporności raka piersi) czy transportery nerkowe OCT2, OAT1 i OAT3.³

W odniesieniu do potencjalnego hamowania białek transportujących przez bilastynę, badania in vitro wykazały jedynie łagodny wpływ hamujący na P-gp, OATP2B1 oraz OCT1. Szacunkowe stężenie hamujące (IC50) wynosi ≥300 μM, co jest znacznie wyższe niż maksymalne stężenie leku (Cmax) osiągane w osoczu w warunkach klinicznych. W związku z tym interakcje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego w krążeniu ogólnym. Należy jednak zaznaczyć, że nie można wykluczyć hamującego wpływu bilastyny na białka nośnikowe obecne w błonie śluzowej jelit, np. P-gp.⁴

Ważnym parametrem dystrybucji jest wiązanie z białkami osocza. W przypadku bilastyny, przy dawkach terapeutycznych, stopień wiązania z białkami osocza wynosi 84-90%, co wskazuje na wysoki poziom wiązania z białkami, ale jednocześnie pozostawia pewną frakcję leku w formie wolnej, aktywnej farmakologicznie.⁵

Metabolizm

Bilastyna wykazuje minimalny metabolizm w organizmie człowieka. Badania in vitro potwierdziły, że substancja ta nie indukuje ani nie hamuje aktywności izoenzymów układu cytochromu P450 (CYP450). Oznacza to, że bilastyna ma ograniczony potencjał interakcji metabolicznych z innymi lekami.⁶

Badania bilansu masy, przeprowadzone z użyciem bilastyny znakowanej węglem 14C, wykazały, że prawie 95% podanej dawki zostaje wydalone w postaci niezmienionej: 28,3% z moczem i 66,5% z kałem. Dane te jednoznacznie potwierdzają, że bilastyna nie podlega istotnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka.⁷

Eliminacja

Bilastyna charakteryzuje się umiarkowanym czasem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 10 godzin u zdrowych ochotników. Jest to parametr istotny przy ustalaniu schematu dawkowania leku, gdyż wskazuje na możliwość stosowania leku raz na dobę.⁸

Jak wspomniano wcześniej, bilastyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej, przy czym główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (66,5% dawki), a mniejszą część stanowi wydalanie z moczem (28,3% dawki). Wskazuje to na istotną rolę dróg żółciowych w eliminacji bilastyny.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Bilastyna wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek, od 5 do 220 mg. Oznacza to, że zmiany parametrów farmakokinetycznych są proporcjonalne do zastosowanej dawki. Dodatkowo, bilastyna charakteryzuje się niewielką zmiennością międzyosobniczą, co ułatwia przewidywanie jej stężeń w organizmie przy standardowym dawkowaniu.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce bilastyny. Zostały one szczegółowo zbadane i scharakteryzowane w zależności od stopnia niewydolności nerek, określanego za pomocą współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). ^{80 ml/min/1,73 m2) do: 967,4 (±140,2) ng x h/ml u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ng x h/ml u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), i 1708,5 (±699,0) ng x h/ml u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR: 11}

Jak widać w powyższej tabeli, obserwuje się systematyczny wzrost ekspozycji na bilastynę (wyrażonej jako pole pod krzywą stężeń AUC₀₋∞) wraz z pogarszającą się czynnością nerek. Również czas półtrwania ulega wydłużeniu, zwłaszcza w przypadku łagodnej i ciężkiej niewydolności nerek.¹²

Pomimo tych zmian, bilastyna jest całkowicie wydalana z moczem u wszystkich pacjentów w ciągu 48-72 godzin. Warto podkreślić, że mimo obserwowanych zmian w farmakokinetyce, stężenia bilastyny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mieszczą się w bezpiecznym zakresie, co wskazuje, że modyfikacje dawkowania mogą nie być konieczne.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Bilastyna nie jest metabolizowana w organizmie ludzkim w znaczącym stopniu, a jej eliminacja odbywa się głównie przez nerki, z niewielkim udziałem wydalania z żółcią. W związku z tym, zaburzenia czynności wątroby prawdopodobnie nie wpływają istotnie na farmakokinetykę bilastyny. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest bezpośrednich danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania bilastyny u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki bilastyny u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Jednak na podstawie przeprowadzonych badań nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi dorosłymi (18-35 lat). Wyniki te sugerują, że sama zaawansowana wiekowość nie jest czynnikiem wymagającym modyfikacji dawkowania bilastyny.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka bilastyny w grupie dzieci i młodzieży przedstawia się następująco:

• Młodzież (12-17 lat): Ze względu na brak dostępnych danych farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej, uznano za właściwe ekstrapolowanie danych dotyczących osób dorosłych na młodzież.¹⁶
• Dzieci (4-11 lat): Dane farmakokinetyczne w tej grupie wiekowej uzyskano w badaniu fazy II z udziałem 31 dzieci z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub przewlekłą pokrzywką. Dzieci otrzymywały bilastynę w dawce 10 mg raz na dobę w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.¹⁷

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że u dzieci w wieku 6-11 lat dawka 10 mg bilastyny podawana raz na dobę zapewnia ekspozycję ogólnoustrojową równoważną do obserwowanej po dawce 20 mg u dorosłych i młodzieży. Średnia wartość AUC u dzieci w tej grupie wiekowej wynosiła 1014 ng × h/ml. Wartość ta jest znacznie niższa od progu bezpieczeństwa określonego na podstawie podawania dawki 80 mg raz na dobę osobom dorosłym.¹⁸

Na podstawie tych wyników badań ustalono, że dawka 10 mg bilastyny podawana doustnie raz na dobę jest odpowiednią dawką terapeutyczną dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała co najmniej 20 kg.¹⁹