Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Venlectine (dostępnego w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych, w dawkach 37,5 mg, 75 mg i 150 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5 ± 2 godziny i 11 ± 2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania leku. W zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę, wenlafaksyna oraz ODV wykazują kinetykę liniową, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu wraz ze zwiększeniem dawki.¹

Podstawowe procesy farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego – co najmniej 92% podanej doustnie pojedynczej dawki produktu o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita dostępność biologiczna wenlafaksyny jest jednak niższa i wynosi od 40% do 45%, co wynika z metabolizmu ogólnoustrojowego leku. W przypadku stosowania produktu o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują stosunkowo szybko – odpowiednio po 2 i 3 godzinach od podania. Natomiast po zastosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (kapsułki Venlectine), maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV pojawiają się później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach od przyjęcia leku.²

Przy porównaniu równoważnych dawek dobowych, forma o przedłużonym uwalnianiu (kapsułki Venlectine) wchłania się wolniej niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, jednak całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Istotne jest, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu (ODV).³

Dystrybucja

Wenlafaksyna oraz jej aktywny metabolit ODV charakteryzują się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Wenlafaksyna wiąże się z białkami osocza w 27%, natomiast ODV w 30%. Ta niska wartość wiązania z białkami może mieć istotne znaczenie kliniczne, zmniejszając ryzyko interakcji leków wynikających z wypierania z połączeń białkowych. Po podaniu dożylnym wenlafaksyny jej objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi 4,4 ± 1,6 L/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że metabolizm wenlafaksyny przebiega z udziałem dwóch głównych izoenzymów cytochromu P450:

• CYP2D6 – odpowiedzialny za przekształcenie wenlafaksyny do głównego aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV)
• CYP3A4 – uczestniczy w powstawaniu mniej istotnego i mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny

Istotne jest również, że wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące wobec izoenzymu CYP2D6, co potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo. Jednocześnie substancja nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁵

Wydalanie

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin. Wydalanie to zachodzi w następujących formach:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych, mniej istotnych, nieaktywnych metabolitów

Średni klirens w stanie równowagi dla wenlafaksyny wynosi 1,3 ± 0,6 L/h/kg masy ciała, natomiast dla ODV – 0,4 ± 0,2 L/h/kg masy ciała.⁶

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Wpływ wieku i płci

Przeprowadzone badania wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjentów nie wpływają istotnie na właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku Venlectine w zależności od wieku czy płci pacjenta, o ile nie występują inne czynniki, które mogłyby wpływać na farmakokinetykę leku.⁷

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Istotnym czynnikiem wpływającym na metabolizm wenlafaksyny jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6. U pacjentów z powolnym metabolizmem przy udziale CYP2D6 obserwuje się zwiększone stężenie wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przy udziale tego izoenzymu. Jednak całkowite pole pod krzywą stężenia (AUC) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobne w obu grupach pacjentów. Z tego względu nie jest konieczne wprowadzanie odmiennych schematów dawkowania dla pacjentów o różnym fenotypie metabolicznym CYP2D6.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowane są istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV. W przypadku pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono:

• Wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym
• Znaczną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie farmakokinetyki leku w tej grupie chorych.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny, szczególnie w przypadku pacjentów dializowanych. U tych pacjentów obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Ze względu na te istotne zmiany w farmakokinetyce, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u chorych wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania leku Venlectine.¹⁰