Właściwości farmakokinetyczne fentanylu

Fentanyl, substancja czynna produktu leczniczego Vellofent, charakteryzuje się silnymi właściwościami lipofilnymi, co ma istotny wpływ na jego farmakokinetykę. Dzięki wysokiej lipofilności substancja ulega bardzo szybkiemu wchłanianiu z błony śluzowej jamy ustnej, podczas gdy wchłanianie z przewodu pokarmowego przebiega wolniej. Fentanyl podany drogą doustną podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie i jelitach, jednak powstające w tym procesie metabolity nie wykazują działania leczniczego charakterystycznego dla związku macierzystego.¹

Produkt Vellofent wytwarzany jest w specjalnej technologii, która umożliwia szybkie uwolnienie fentanylu z tabletki podjęzykowej, co znacząco zwiększa szybkość oraz ilość substancji czynnej wchłanianej przez błonę śluzową jamy ustnej. Biodostępność bezwzględna produktu Vellofent nie była przedmiotem bezpośrednich badań, jednak szacuje się, że osiąga ona wartość około 70%.²

Wchłanianie

Po podaniu tabletek podjęzykowych Vellofent w zakresie dawek od 133 do 800 μg, średnie stężenie maksymalne fentanylu w osoczu waha się w granicach od 360 do 2070 pg/ml. Stężenie to osiągane jest w czasie od 50 do 90 minut od momentu podania leku.³

Dystrybucja

Wysoka lipofilność fentanylu powoduje, że substancja ta z łatwością przenika do przestrzeni pozanaczyniowej i charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji. Po podjęzykowym podaniu produktu Vellofent, fentanyl podlega złożonemu procesowi dystrybucji w organizmie, który można podzielić na dwa etapy:

• Etap szybkiej dystrybucji początkowej – charakteryzuje się ustaleniem równowagi stężeń pomiędzy osoczem a tkankami o wysokim przepływie naczyniowym (mózg, serce i płuca)⁴
• Etap redystrybucji – następuje wymiana fentanylu między kompartmentem tkanek głębokich (mięśnie i tkanka tłuszczowa) a osoczem⁵

Wiązanie z białkami osocza stanowi istotny aspekt farmakokinetyki fentanylu. Substancja ta wiąże się z białkami osocza w 80-85%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest alfa-1 kwaśna glikoproteina. W procesie tym uczestniczą również albumina i lipoproteiny. Warto zaznaczyć, że w stanie kwasicy obserwuje się zwiększenie zawartości wolnej frakcji fentanylu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm fentanylu zachodzi głównie w wątrobie oraz błonie śluzowej jelit, gdzie pod wpływem enzymu CYP3A4 powstaje główny metabolit – norfentanyl. Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazano działania farmakologicznego norfentanylu. Ponad 90% podanej dawki fentanylu podlega biotransformacji do nieczynnych metabolitów, które powstają w procesach N-dealkilacji i hydroksylacji.⁷

Drogi eliminacji fentanylu z organizmu mają charakterystyczne cechy:

• Po podaniu dożylnym mniej niż 7% dawki fentanylu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem
• Jedynie około 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem
• Metabolity fentanylu są wydalane głównie z moczem, podczas gdy droga kałowa ma mniejsze znaczenie w procesie eliminacji⁸

Końcowa faza eliminacji fentanylu jest konsekwencją procesu redystrybucji pomiędzy osoczem a kompartmentem tkanek głębokich. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu produktu Vellofent wynosi około 12 godzin.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka fentanylu w przypadku produktu Vellofent wykazuje proporcjonalność dawek w całym zakresie dostępnych mocy, czyli od 133 do 800 mikrogramów. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia substancji czynnej w osoczu.¹⁰

Wpływ zaburzeń funkcji nerek i wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek może dochodzić do wzrostu stężenia fentanylu w osoczu, co ma istotne implikacje kliniczne. Również u pacjentów w podeszłym wieku, w złym stanie ogólnym lub wyniszczonych obserwuje się zmniejszenie klirensu fentanylu, co może skutkować wydłużeniem końcowego okresu półtrwania tego związku. Powyższe zjawiska należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania leku u tych grup pacjentów.¹¹