Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vellofent

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego fentanylu, substancji czynnej zawartej w leku Vellofent, opiera się na szeregu badań nieklinicznych obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po wielokrotnym podaniu, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym leku¹.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Przeprowadzone badania toksyczności rozwojowej na modelach zwierzęcych (szczury i króliki) nie wykazały występowania wad rozwojowych zarodka i płodu związanych z podawaniem fentanylu w okresie organogenezy². Wyniki te wskazują, że fentanyl nie wykazuje właściwości teratogennych w standardowych modelach badawczych.

W badaniach wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzonych na szczurach, którym podawano wysokie dawki fentanylu (300 µg/kg/dobę podskórnie), zaobserwowano efekt przenoszony w linii męskiej. Efekt ten jest zgodny z działaniem uspokajającym fentanylu, które zostało wykazane w innych badaniach na zwierzętach³.

Wpływ na rozwój potomstwa

Badania oceniające wpływ fentanylu na rozwój szczurów w okresie okołoporodowym wykazały znaczące zmniejszenie wskaźnika przeżycia potomstwa po podaniu dawek wywołujących ciężkie działanie toksyczne u samic. Obserwowany efekt był związany z dawkami toksycznymi dla matki⁴.

U potomstwa (pokolenie F1) matek otrzymujących dawki toksyczne fentanylu zaobserwowano:

• Opóźniony rozwój fizyczny
• Zaburzenia funkcji sensorycznych
• Nieprawidłowości w odruchach
• Zaburzenia zachowania

Należy podkreślić, że obserwowane działania mogły być spowodowane dwoma mechanizmami: pośrednio poprzez pogorszenie opieki ze strony matki lub zmniejszone wydzielanie mleka, albo bezpośrednio poprzez wpływ fentanylu na potomstwo⁵.

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fentanylu przeprowadzona została w dwóch typach badań:

• 26-tygodniowy alternatywny skórny test biologiczny na transgenicznych myszach Tg.AC
• Dwuletnie badanie podskórnej rakotwórczości u szczurów

Wyniki obu badań nie wykazały potencjału onkogennego fentanylu⁶. Brak dowodów na działanie rakotwórcze fentanylu stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.

Obserwacje neurologiczne

W ramach oceny histologicznej preparatów mózgu z badania rakotwórczości u szczurów zaobserwowano zmiany w mózgu u zwierząt, którym podawano duże dawki cytrynianu fentanylu. Należy jednak podkreślić, że znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań⁷. Obserwowane zmiany mogą mieć związek z farmakologicznym działaniem fentanylu na ośrodkowy układ nerwowy, jednak przy obecnie dostępnych danych nie można jednoznacznie określić ich znaczenia klinicznego.