Właściwości farmakokinetyczne leku Varenelle

Varenelle (3 mg drospirenonu + 0,02 mg etynyloestradiolu) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis farmakokinetyki obu składników aktywnych leku.

Drospirenon – charakterystyka farmakokinetyczna

Wchłanianie

Po podaniu doustnym drospirenon wchłania się szybko i niemal całkowicie. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy osiąga wartość około 38 ng/ml po 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu jest wysoka i mieści się w przedziale 76-85%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, spożywanie pokarmu nie ma wpływu na dostępność biologiczną drospirenonu, co zapewnia stabilność działania leku niezależnie od pory przyjmowania względem posiłków.¹

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy stopniowo się zmniejsza, a końcowy okres półtrwania wynosi 31 godzin. Drospirenon wiąże się głównie z albuminami surowicy. Charakterystyczną cechą tej substancji jest fakt, że nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Jedynie niewielka część substancji czynnej (3-5%) występuje w surowicy w postaci niezwiązanej. Zwiększona aktywność SHBG, indukowana przez etynyloestradiol, nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.²

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnemu metabolizmowi. Główne metabolity występujące we krwi to:

• Kwasowa postać drospirenonu – powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• Siarczan 4,5-dihydro-drospirenonu – powstawający poprzez redukcję i następnie sulfatację

Metabolizm drospirenonu jest katalizowany głównie przez enzym CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon wykazuje zdolność hamowania enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 w stopniu niewielkim do umiarkowanego.³

Eliminacja

Klirens drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Tylko śladowe ilości tej substancji są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane zarówno z kałem, jak i z moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 40 godzin.⁴

Stan stacjonarny

Podczas cyklu stosowania leku Varenelle maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku wynoszącym w przybliżeniu 3, co wynika z ilorazu końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁵

Farmakokinetyka drospirenonu w specjalnych grupach pacjentów

Pacjentki z niewydolnością nerek

Farmakokinetyka drospirenonu u pacjentek z różnym stopniem niewydolności nerek przedstawia się następująco:

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym jest zbliżone do stężenia u kobiet z prawidłową czynnością nerek
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – stężenie drospirenonu w surowicy jest średnio o 37% większe niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek

Drospirenon jest dobrze tolerowany przez kobiety z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne, stosowanie drospirenonu nie wpływa na stężenie potasu w surowicy u tych pacjentek.⁶

Pacjentki z niewydolnością wątroby

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu pojedynczej dawki stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. Mimo to, obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu nie miało wpływu na powstanie istotnych różnic stężenia potasu w surowicy. Również w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego spironolaktonem (dwóch czynników zwiększających ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Z dostępnych danych wynika, że drospirenon jest dobrze tolerowany u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa i Pugha).⁷

Różnice etniczne

W badaniach klinicznych nie wykazano istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych drospirenonu lub etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej i pochodzącymi z Japonii. Oznacza to, że skuteczność i bezpieczeństwo leku powinny być porównywalne w tych grupach etnicznych.⁸

Etynyloestradiol – charakterystyka farmakokinetyczna

Wchłanianie

Po podaniu doustnym etynyloestradiol wchłania się szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 33 pg/ml, występuje w ciągu 1-2 godzin od doustnego podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 60%, co wynika z efektu pierwszego przejścia oraz zjawiska koniugacji przed wejściem substancji do krążenia układowego. U około 25% badanych osób spożycie pokarmu zmniejsza dostępność biologiczną etynyloestradiolu, natomiast u pozostałych 75% badanych efekt ten nie występuje.⁹

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach, przy czym w fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Etynyloestradiol podlega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę (około 98,5%) i indukuje zwiększenie stężenia SHBG i globuliny wiążącej kortykoidy. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹⁰

Metabolizm

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Jest głównie metabolizowany na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących w postaci wolnej oraz związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens etynyloestradiolu w osoczu wynosi około 5 ml/min/kg.¹¹

W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest:

• Odwracalnym inhibitorem enzymów: CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• Nieodwracalnym inhibitorem enzymów: CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

Ta aktywność inhibicyjna może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez te enzymy.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej w znaczącym stopniu. Jest wydalany w postaci metabolitów zarówno z moczem, jak i z żółcią (następnie z kałem), w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.¹³

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania leku. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu 2,0 do 2,3.¹⁴

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych składników leku Varenelle