Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wardenafil Aristo jest metabolizowany głównie w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450, przede wszystkim przez izoformę CYP3A4, z pewnym udziałem izoform CYP3A5 i CYP2C. Ta droga metabolizmu warunkuje potencjalne interakcje lekowe, szczególnie z inhibitorami tych izoenzymów, które mogą istotnie zmniejszać klirens wardenafilu i zwiększać jego stężenie w krwi.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na wardenafil

Silne inhibitory CYP3A4

Stosowanie wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4 prowadzi do znaczących zmian farmakokinetycznych tego leku:

• Indynawir (800 mg trzy razy na dobę) – jednoczesne podawanie z wardenafilem (10 mg) spowodowało 16-krotne zwiększenie AUC oraz 7-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu. Po 24 godzinach stężenie leku zmniejszyło się do około 4% wartości maksymalnej.²
• Rytonawir (600 mg dwa razy na dobę) – podawany z wardenafilem (5 mg) powoduje 13-krotne zwiększenie Cmax oraz 49-krotne zwiększenie AUC0-24 wardenafilu. Ta interakcja wynika z hamowania metabolizmu wardenafilu przez rytonawir, który jest bardzo silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje również CYP2C9. Rytonawir znacząco wydłuża okres półtrwania wardenafilu do 25,7 godziny.³
• Ketokonazol (200 mg) – jednoczesne podawanie z wardenafilem (5 mg) powoduje 10-krotne zwiększenie AUC i 4-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu.⁴
• Itrakonazol – mimo braku specyficznych badań dla tej interakcji, spodziewane jest, że jednoczesne stosowanie wardenafilu z itrakonazolem spowoduje zwiększenie stężenia wardenafilu porównywalne do tego obserwowanego przy ketokonazolu.⁵

Należy unikać jednoczesnego podawania wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol i ketokonazol do podania doustnego). Jednoczesne stosowanie wardenafilu z itrakonazolem lub ketokonazolem jest bezwzględnie przeciwwskazane u mężczyzn w wieku powyżej 75 lat.⁶

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Zastosowanie wardenafilu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 również prowadzi do istotnych interakcji:

• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – jednoczesne podawanie z wardenafilem (5 mg) powoduje 4-krotne zwiększenie AUC i 3-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu.⁷
• Klarytromycyna – chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań, można oczekiwać podobnego wpływu na farmakokinetykę wardenafilu jak w przypadku erytromycyny.⁸

W przypadku jednoczesnego podawania wardenafilu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak erytromycyna lub klarytromycyna) może być konieczne dostosowanie dawki wardenafilu.⁹

Pozostałe interakcje z innymi lekami

• Cymetydyna (400 mg, 2 razy na dobę) – niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450, nie miała wpływu na AUC i Cmax wardenafilu (20 mg) u zdrowych ochotników.¹⁰
• Sok grejpfrutowy – słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia wardenafilu w osoczu krwi.¹¹
• Ranitydyna (150 mg dwa razy na dobę), digoksyna, warfaryna, glibenklamid, leki zobojętniające kwas solny w żołądku (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) – jednoczesne podawanie tych leków z wardenafilem (20 mg) nie miało wpływu na jego farmakokinetykę.¹²

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak wpływu na farmakokinetykę wardenafilu następujących leków: kwas acetylosalicylowy, inhibitory konwertazy angiotensyny, leki α-adrenolityczne, słabe inhibitory CYP3A4, leki moczopędne i leki stosowane w leczeniu cukrzycy (pochodne sulfonylomocznika i metformina).¹³

Wpływ wardenafilu na inne produkty lecznicze

Brak jest danych dotyczących interakcji między wardenafilem a niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipirydamol.¹⁴

Interakcje z azotanami (nitratami)

Badania wykazały istotne interakcje między wardenafilem a lekami z grupy azotanów:

• Wardenafil (10 mg) podawany w różnych odstępach czasu (1 godz. do 24 godz.) przed zażyciem nitrogliceryny (0,4 mg podjęzykowo) nie nasilał obniżenia ciśnienia tętniczego wywołanego przez nitroglicerynę w badaniu u 18 zdrowych mężczyzn.¹⁵
• Wardenafil (20 mg) w postaci tabletek powlekanych nasilał działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi wywołane przez nitroglicerynę (0,4 mg) podaną podjęzykowo w 1 i 4 godziny po zastosowaniu wardenafilu u zdrowych mężczyzn w średnim wieku.¹⁶
• Nie zaobserwowano wpływu na ciśnienie krwi, jeżeli nitroglicerynę podawano 24 godziny po podaniu dawki wardenafilu (20 mg).¹⁷

Ze względu na potencjalne nasilanie hipotensyjnego działania azotanów przez wardenafil, jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.¹⁸

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, może również powodować poważne interakcje z wardenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹⁹

Interakcje z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne

Wardenafil może nasilać hipotensyjne działanie leków blokujących receptory α-adrenergiczne. W badaniach wykazano:

• Leki α-adrenolityczne stosowane w monoterapii mogą powodować znaczące zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia.²⁰
• W badaniach u zdrowych ochotników z prawidłowym ciśnieniem, którym podawano stopniowo zwiększające się dawki tamsulozynę lub terazosynę jednocześnie z wardenafilem, u znaczącej liczby badanych wystąpiło niedociśnienie tętnicze (w niektórych przypadkach objawowe).²¹
• Częściej obserwowano niedociśnienie tętnicze przy jednoczesnym podawaniu terazosyny i wardenafilu niż gdy pomiędzy tymi lekami zachowano sześciogodzinny odstęp.²²

W badaniach interakcji u pacjentów z łagodnym przerostem gruczołu krokowego, którzy stosowali ustalone leczenie lekami α-adrenergicznymi, zaobserwowano:

• Tamsulozyna – przy ustalonym leczeniu tamsulozyną i wardenafilu (5, 10 lub 20 mg) nie występowało objawowe obniżenie ciśnienia, jednakże u 3 z 21 pacjentów wystąpiło przemijające obniżenie ciśnienia skurczowego mierzonego w pozycji stojącej poniżej 85 mmHg.²³
• Terazosyna – jednoczesne podawanie wardenafilu (5 mg) z terazosyną (5 lub 10 mg) powodowało objawowe niedociśnienie ortostatyczne u 1 z 21 pacjentów, natomiast przy zachowaniu 6-godzinnego odstępu nie występowało niedociśnienie.²⁴
• Alfuzosyna – jednoczesne podawanie wardenafilu (5 lub 10 mg) z ustalonym leczeniem alfuzosyną nie powodowało objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.²⁵

Wytyczne dotyczące jednoczesnego stosowania wardenafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne:

1. Jednoczesne stosowanie wardenafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne można rozpocząć tylko wówczas, gdy pacjent ma już ustalone leczenie lekami α-adrenergicznymi.²⁶
2. U pacjentów z ustalonym leczeniem tamsulozyną lub alfuzosyną, leczenie wardenafilem należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki początkowej 5 mg.²⁷
3. Vardenafil Aristo można zastosować w dowolnym momencie przy leczeniu tamsulozyną lub alfuzosyną.²⁸
4. W przypadku innych leków α-adrenergicznych (np. terazosyny) należy zachować odstęp pomiędzy podaniem obu leków.²⁹

Pozostałe interakcje wardenafilu

• Warfaryna (25 mg) – jednoczesne podawanie wardenafilu (20 mg) nie powodowało znaczących interakcji z tym lekiem, który metabolizowany jest przez CYP2C9.³⁰
• Digoksyna (0,375 mg) – nie stwierdzono istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z wardenafilem (20 mg).³¹
• Glibenklamid – wardenafil (20 mg) nie miał wpływu na względną biodostępność jednocześnie przyjmowanego glibenklamidu (3,5 mg).³²
• Nifedypina o przedłużonym uwalnianiu (30 mg lub 60 mg) – jednoczesne podawanie z wardenafilem (20 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (mierzonego w pozycji leżącej): skurczowego o 6 mmHg i rozkurczowego o 5 mmHg, z czym związane było zwiększenie częstości rytmu serca o 4 uderzenia na minutę.³³
• Alkohol etylowy – jednoczesne przyjmowanie wardenafilu (20 mg) i alkoholu (średnie maksymalne stężenie we krwi 73 mg/dl) nie powodowało nasilenia wpływu alkoholu na ciśnienie tętnicze i rytm serca. Farmakokinetyka wardenafilu również nie uległa zmianie.³⁴
• Kwas acetylosalicylowy – wardenafil (10 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego (w dawce 81 mg podawanej 2 razy na dobę).³⁵

Riocyguat

Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym wardenafilu) z riocyguatem nasila działanie obniżające ciśnienie krwi. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym wardenafilu, jest przeciwwskazane.³⁶

Interakcje leku z alkoholem

Interakcja między wardenafilem a alkoholem została dokładnie zbadana. Jednoczesne przyjmowanie wardenafilu (20 mg w postaci tabletek powlekanych) i alkoholu etylowego (przy średnim maksymalnym stężeniu alkoholu we krwi wynoszącym 73 mg/dl) nie powodowało nasilenia wpływu alkoholu na parametry układu krążenia. Wardenafil nie nasilał działania alkoholu na ciśnienie tętnicze i rytm serca.³⁷

Co ważne, alkohol również nie wpływał na farmakokinetykę wardenafilu – nie zmieniał jego wchłaniania, metabolizmu ani wydalania. Oznacza to, że pacjenci stosujący wardenafil mogą spożywać umiarkowane ilości alkoholu bez ryzyka nasilenia działań niepożądanych związanych z układem krążenia.

Należy jednak pamiętać, że alkohol sam w sobie ma działanie wazodylatacyjne i może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. U pacjentów wrażliwych na działanie alkoholu lub z chorobami układu krążenia zaleca się ostrożność i ewentualne ograniczenie spożycia alkoholu podczas stosowania wardenafilu.