Właściwości farmakokinetyczne wardenafilu

Wardenafil jest substancją czynną leku Vardenafil Aristo, występującego w postaci tabletek powlekanych w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg. Właściwości farmakokinetyczne wardenafilu określają jego zachowanie w organizmie, obejmując aspekty wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Należy podkreślić, że w badaniach biorównoważności wykazano, iż wardenafil 10 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej nie jest biorównoważny z produktem leczniczym wardenafil 10 mg w postaci tabletek powlekanych. Z tego powodu postać ulegająca rozpadowi w jamie ustnej nie powinna być stosowana jako równoważna do produktu leczniczego wardenafil w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie wardenafilu

Wardenafil w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) może być osiągnięte już po 15 minutach od podania doustnego. Jednak w 90% przypadków maksymalne stężenie leku w osoczu uzyskiwane jest w czasie od 30 do 120 minut (mediana 60 minut) po zażyciu leku na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 15%. W zalecanym przedziale dawek (5-20 mg) wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w funkcji czasu) oraz Cmax wardenafilu zwiększają się niemal proporcjonalnie do dawki.²

Spożywanie posiłków może wpływać na farmakokinetykę wardenafilu w następujący sposób:

• Posiłek wysokotłuszczowy (zawierający 57% tłuszczu) – zmniejsza szybkość wchłaniania leku, co objawia się zwiększeniem mediany czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) o 1 godzinę oraz zmniejszeniem Cmax średnio o 20%. AUC wardenafilu pozostaje niezmienione.³
• Posiłek zawierający 30% tłuszczu – nie wpływa na stopień i szybkość wchłaniania wardenafilu (tmax, Cmax i AUC) w porównaniu ze stosowaniem leku na czczo.⁴

Dystrybucja wardenafilu

Średnia objętość dystrybucji wardenafilu w stanie równowagi wynosi 208 l, co wskazuje na znaczące przenikanie leku do tkanek. Zarówno wardenafil, jak i jego główny metabolit w krążeniu (M1) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 95%. Co istotne, wiązanie z białkami osocza, zarówno wardenafilu jak i jego metabolitu M1, nie zależy od całkowitych stężeń leku.⁵

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że wardenafil może przenikać do nasienia. Pomiary stężenia leku przeprowadzone 90 minut po przyjęciu dawki potwierdziły, że do nasienia pacjentów może przeniknąć nie więcej niż 0,00012% podanej dawki.⁶

Metabolizm wardenafilu

Wardenafil podlega metabolizmowi głównie w wątrobie za pośrednictwem enzymów cytochromu P-450. W procesie tym dominującą rolę odgrywa izoforma CYP3A4, przy pewnym udziale izoform CYP3A5 i CYP2C. U ludzi jeden z głównych metabolitów w krążeniu (M1) powstaje w wyniku deetylacji wardenafilu. Metabolit M1 podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin.⁷

Część metabolitu M1 w układzie krążenia występuje w postaci glukuronidu. M1 wykazuje podobny do wardenafilu profil selektywności wobec fosfodiesteraz, przy czym jego zdolność do hamowania PDE5 in vitro odpowiada około 28% zdolności wardenafilu. Oznacza to, że M1 ma około 7% udział w całkowitej skuteczności terapeutycznej leku.⁸

Eliminacja wardenafilu

Ogólnoustrojowy klirens wardenafilu wynosi 56 l/godz., a końcowy okres półtrwania wynosi około 4-5 godzin. Po podaniu doustnym, wardenafil jest wydalany w postaci metabolitów, przy czym główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 91-95% podanej dawki). W mniejszym stopniu lek jest wydalany z moczem (około 2-6% podanej dawki).⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku 65 lat i starszych obserwuje się zmiany w farmakokinetyce wardenafilu w porównaniu z młodszymi pacjentami (18-45 lat). U osób starszych wątrobowy klirens wardenafilu jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na lek. Przeciętnie u mężczyzn w podeszłym wieku przyjmujących wardenafil w postaci tabletek powlekanych, wartość AUC jest większa średnio o 52%, a Cmax większe o 34% w porównaniu z wartościami obserwowanymi u młodszych mężczyzn.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wardenafilu zależy od stopnia niewydolności:

• Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) – farmakokinetyka wardenafilu pozostaje podobna jak u osób z prawidłową czynnością nerek.¹¹
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – obserwuje się średnie zwiększenie AUC o 21% oraz zmniejszenie Cmax o 23% w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności nerek.<sup data-drug="Vardenafil Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12

Istotnym jest fakt, że nie wykazano istotnej statystycznie zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a ekspozycją na wardenafil (AUC i Cmax). Należy jednak podkreślić, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki wardenafilu u pacjentów wymagających dializowania.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens wardenafilu ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do stopnia dysfunkcji wątroby. Farmakokinetyka wardenafilu zmienia się w zależności od stopnia niewydolności wątroby ocenianej według skali Child-Pugh:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) – średnie wartości AUC i Cmax są większe odpowiednio o 17% i 22% w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁴
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) – średnie wartości AUC i Cmax są większe odpowiednio o 160% i 133% w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁵

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych wardenafilu.¹⁶