Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych wardenafilu

Wardenafil, substancja czynna produktu leczniczego Vardenafil Aristo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09). Jest to selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), stosowany doustnie w celu poprawy erekcji u mężczyzn cierpiących na zaburzenia wzwodu. Mechanizm działania wardenafilu opiera się na przywracaniu prawidłowego wzwodu poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia w warunkach naturalnych, czyli przy występowaniu pobudzenia seksualnego.¹

Mechanizm działania wardenafilu

Erekcja prącia jest złożonym procesem hemodynamicznym, w którym kluczową rolę odgrywa tlenek azotu. Podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwalniania tego związku, który następnie aktywuje enzym cyklazę guanylową. Aktywacja tego enzymu prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych prącia. Podwyższone stężenie cGMP wywołuje rozkurcz mięśni gładkich, co umożliwia zwiększony napływ krwi do prącia i w konsekwencji erekcję. Stężenie cGMP jest regulowane przez dwa przeciwstawne procesy: syntezę z udziałem cyklazy guanylowej oraz rozpad poprzez hydrolizę przez enzymy z grupy fosfodiesteraz (PDE).²

Wardenafil wykazuje działanie jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy 5, która jest specyficzną fosfodiesterazą wobec cGMP i ma największe znaczenie wśród wszystkich fosfodiesteraz w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie aktywności PDE5, wardenafil znacząco wzmacnia działanie endogennego tlenku azotu w ciałach jamistych. W momencie gdy dochodzi do uwolnienia tlenku azotu w wyniku pobudzenia seksualnego, hamowanie PDE5 przez wardenafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP, co ułatwia osiągnięcie i utrzymanie erekcji. Dlatego też pobudzenie seksualne jest niezbędnym warunkiem do wystąpienia korzystnych efektów terapeutycznych wardenafilu.³

Selektywność wobec fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały, że wardenafil charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Wardenafil hamuje PDE5:

• ponad 15-krotnie silniej niż PDE6 (związaną z fotorecepcją siatkówki)
• ponad 130-krotnie silniej niż PDE1 (obecną w mięśniu sercowym)
• ponad 300-krotnie silniej niż PDE11
• ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Ta wysoka selektywność wobec PDE5 ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż minimalizuje ryzyko działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych izoenzymów fosfodiesteraz.^{15-krotnie silniej niż PDE6, >130-krotnie silniej niż PDE1, >300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>4}

Czas działania i wpływ na parametry hemodynamiczne

Czas do wystąpienia działania

Badania pletyzmograficzne prącia (RigiScan) wykazały, że wardenafil w dawce 20 mg umożliwia osiągnięcie erekcji wystarczającej do penetracji (60% sztywności w oznaczeniu RigiScan) już po 15 minutach od przyjęcia leku. Całkowita odpowiedź na wardenafil była statystycznie istotna w porównaniu z placebo po 25 minutach od jego zastosowania. Szybki początek działania wardenafilu ma istotne znaczenie kliniczne, pozwalając na większą spontaniczność aktywności seksualnej.⁵

Wpływ na ciśnienie tętnicze i parametry elektrokardiograficzne

Wardenafil powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenia ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosiły -6,9 mmHg po podaniu dawki 20 mg oraz -4,3 mmHg po podaniu dawki 40 mg, w porównaniu z wynikami uzyskanymi w grupie placebo. Ten efekt hemodynamiczny jest konsekwencją działania rozkurczającego naczynia, charakterystycznego dla inhibitorów PDE5, i prawdopodobnie wynika ze zwiększenia stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych.⁶

Pojedyncze lub wielokrotne doustne dawki wardenafilu (do 40 mg) nie powodowały klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn ochotników, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne leku.⁷

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono specjalistyczne badania oceniające wpływ wardenafilu na odstęp QT. W randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównano wpływ wardenafilu (dawki 10 mg i 80 mg), syldenafilu (dawki 50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT u 59 zdrowych mężczyzn. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną włączono również moksyfloksacynę (400 mg). Efekty na odstęp QT mierzono godzinę po podaniu leku, co odpowiadało średniemu czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia wardenafilu w osoczu (tmax).⁸

Głównym celem badania było wykluczenie wpływu na odstęp QTc większego niż 10 milisekund po jednorazowym podaniu doustnym 80 mg wardenafilu w porównaniu do placebo. Wyniki dla wardenafilu wykazały:

• Dla dawki 10 mg: zwiększenie QTc (Fridericia) o 8 milisekund (90% CI: 6-9) oraz QTci o 4 milisekundy (90% CI: 3-6) w porównaniu do placebo
• Dla dawki 80 mg: zwiększenie QTc (Fridericia) o 10 milisekund (90% CI: 8-11) oraz QTci o 6 milisekund (90% CI: 4-7) w porównaniu do placebo

Przy wartościach tmax tylko średnia zmiana QTc dla wardenafilu w dawce 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę 10 milisekund (średnio 10 milisekund, 90% CI: 8-11). Jednakże przy zastosowaniu indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała tej granicy.⁹

W innym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, 44 zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu jednocześnie z 400 mg gatyfloksacyny (antybiotyk o porównywalnym wpływie na odstęp QT). W obu przypadkach stwierdzono zwiększenie QTc (Fridericia) o 4 milisekundy po zastosowaniu wardenafilu i o 5 milisekund po zastosowaniu syldenafilu, w porównaniu do podawania każdego z tych leków osobno. Kliniczne znaczenie tych zmian QT pozostaje nieznane.¹⁰

Skuteczność kliniczna wardenafilu

Dane z badań klinicznych w ogólnej populacji

W badaniach klinicznych wardenafil został przebadany na szerokiej populacji męskiej z zaburzeniami erekcji. Łącznie ponad 17 000 mężczyzn w wieku 18-89 lat, z których wielu miało liczne choroby współistniejące, otrzymało wardenafil. Ponad 2 500 pacjentów było leczonych wardenafilem przez co najmniej 6 miesięcy, a ponad 900 pacjentów przez rok lub dłużej, co potwierdza długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność leku.¹¹

W badaniach uczestniczyły różnorodne grupy pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku (22% uczestników)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• Pacjenci z cukrzycą (29%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• Pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (22%)
• Pacjenci z depresją (5%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (9%)

Niektóre grupy pacjentów były jednak niedostatecznie reprezentowane, w tym pacjenci w bardzo podeszłym wieku (>75 lat, 2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia.^{75 lat, 2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia (patrz punkt 4.3).”>12}

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym), u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, u pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie), urazach miednicy lub radioterapii, a także u pacjentów z obniżonym popędem seksualnym lub z anatomicznymi zniekształceniami prącia.¹³

Wyniki badań w zakresie skuteczności

W głównych badaniach klinicznych wardenafil w postaci tabletek powlekanych wykazał znaczącą poprawę funkcji erekcyjnej w porównaniu z placebo. U pacjentów stosujących lek, którzy podejmowali stosunek płciowy po upływie 4-5 godzin od jego przyjęcia, odsetek udanych penetracji i utrzymania erekcji był istotnie wyższy niż w grupie placebo.¹⁴

W badaniach z zastosowaniem ustalonych dawek tabletek powlekanych, prowadzonych w szerokiej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji przez 3 miesiące, uzyskano następujące wyniki:

• Skuteczne penetracje (SEP2):
  • 68% pacjentów po dawce 5 mg
  • 76% pacjentów po dawce 10 mg
  • 80% pacjentów po dawce 20 mg
  • 49% pacjentów w grupie placebo
• Zdolność do utrzymania erekcji (SEP3):
  • 53% pacjentów po dawce 5 mg
  • 63% pacjentów po dawce 10 mg
  • 65% pacjentów po dawce 20 mg
  • 29% pacjentów w grupie placebo

Wyniki te wskazują na zależność efektu terapeutycznego od dawki oraz znaczącą przewagę wszystkich badanych dawek wardenafilu nad placebo.¹⁵

Skuteczność w określonych podgrupach pacjentów

Analizując dane z głównych badań dotyczących skuteczności, zaobserwowano wysoką skuteczność wardenafilu w osiąganiu satysfakcjonującej penetracji w różnych podgrupach pacjentów:

• Psychogenne zaburzenia erekcji: 77-87% pacjentów
• Zaburzenia erekcji o podłożu mieszanym: 69-83% pacjentów
• Zaburzenia erekcji o podłożu organicznym: 64-75% pacjentów
• Pacjenci w podeszłym wieku: 52-75% pacjentów
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca: 70-73% pacjentów
• Pacjenci z hiperlipidemią: 62-73% pacjentów
• Pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc: 74-78% pacjentów
• Pacjenci z depresją: 59-69% pacjentów
• Pacjenci jednocześnie przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe: 62-73% pacjentów

Powyższe wyniki wskazują na skuteczność wardenafilu w szerokim spektrum pacjentów z zaburzeniami erekcji, także tych obciążonych innymi schorzeniami.¹⁶

Skuteczność w specyficznych grupach pacjentów

Pacjenci z cukrzycą

W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z cukrzycą wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg wykazał znaczącą poprawę w porównaniu z placebo w zakresie:

• Jakości erekcji
• Zdolności do uzyskania erekcji
• Zdolności do utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy
• Sztywności członka

Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

• Dla dawki 10 mg: 61% (uzyskiwanie) i 49% (utrzymywanie)
• Dla dawki 20 mg: 64% (uzyskiwanie) i 54% (utrzymywanie)
• W grupie placebo: 36% (uzyskiwanie) i 23% (utrzymywanie)

Wyniki te dowodzą, że wardenafil jest skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z cukrzycą cierpiących na zaburzenia erekcji.¹⁷

Pacjenci po prostatektomii

U pacjentów po prostatektomii wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg również wykazał znamienną poprawę w porównaniu z placebo w zakresie:

• Jakości erekcji
• Zdolności do uzyskania erekcji
• Zdolności do utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy
• Sztywności członka

Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

• Dla dawki 10 mg: 47% (uzyskiwanie) i 37% (utrzymywanie)
• Dla dawki 20 mg: 48% (uzyskiwanie) i 34% (utrzymywanie)
• W grupie placebo: 22% (uzyskiwanie) i 10% (utrzymywanie)

Wyniki te wskazują na skuteczność wardenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów po prostatektomii, mimo że odsetek odpowiedzi jest niższy niż w ogólnej populacji z zaburzeniami erekcji.¹⁸

Pacjenci z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach (dostosowanych indywidualnie) wykazał znamienną poprawę w porównaniu z placebo w zakresie:

• Jakości erekcji
• Zdolności do uzyskania erekcji
• Zdolności do utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy
• Sztywności członka

W grupie pacjentów stosujących wardenafil u 53% wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej International Index of Erectile Function (IIEF) powróciła do normy (>26 punktów), w porównaniu z zaledwie 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

• W grupie wardenafilu: 76% (uzyskiwanie) i 59% (utrzymywanie)
• W grupie placebo: 41% (uzyskiwanie) i 22% (utrzymywanie)

Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001), potwierdzając skuteczność wardenafilu w tej szczególnej grupie pacjentów.^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p19}

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wardenafilu zostały potwierdzone w badaniach długoterminowych, co pozwala na jego rekomendację jako skutecznego leku w terapii zaburzeń erekcji u pacjentów z różnymi schorzeniami współistniejącymi.²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wardenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Wynika to z faktu, że zaburzenia erekcji nie są jednostką chorobową występującą w populacji pediatrycznej i stosowanie wardenafilu u dzieci i młodzieży nie ma uzasadnienia klinicznego.²¹