Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vanatex

Walsartan, substancja czynna leku Vanatex, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły obszernych danych na temat jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do użytku klinicznego. Przeprowadzone badania objęły standardowe protokoły oceny bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego i nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na szczurach wykazano, że podawanie walsartanu w dawce 600 mg/kg masy ciała na dobę w końcowym okresie ciąży i podczas laktacji powodowało istotne skutki dla potomstwa. Obserwowano zmniejszoną przeżywalność, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienia rozwojowe, szczególnie dotyczące oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego. Należy podkreślić, że zastosowane dawki były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (320 mg/dobę dla pacjenta o masie ciała 60 kg), jeżeli przeliczymy je na mg/m² powierzchni ciała.²

Wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe

Badania przedkliniczne wykazały, że duże dawki walsartanu (w zakresie 200-600 mg/kg masy ciała) podawane szczurom prowadziły do zmian w parametrach czerwonokrwinkowych oraz w funkcjonowaniu nerek. Obserwowano zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) oraz zmiany hemodynamiczne w nerkach, które manifestowały się nieznacznym zwiększeniem stężenia mocznika w osoczu, rozrostem kanalików nerkowych oraz bazofilią u samców. Te dawki były około 6 do 18 razy wyższe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (320 mg/dobę dla osoby o masie ciała 60 kg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.³

Badania na małpach szerokonosych

U małp szerokonosych, którym podawano podobne dawki walsartanu jak szczurom, zaobserwowano zbliżone zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany w nerkach rozwinęły się w nefropatię, która charakteryzowała się podwyższonym stężeniem mocznika i kreatyniny. Zarówno u szczurów, jak i u małp odnotowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Ustalono, że obserwowane zmiany były wynikiem farmakologicznego działania walsartanu, powodującego długotrwałe niedociśnienie tętnicze, które było szczególnie wyraźne u małp szerokonosych. Badacze uznali, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany w badaniach na zwierzętach prawdopodobnie nie ma odniesienia do stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁴

Badania na młodych zwierzętach

Szczególnie istotne dane uzyskano w badaniach oceniających bezpieczeństwo stosowania walsartanu u młodych osobników szczurów. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi około 35% maksymalnej zalecanej dawki pediatrycznej wynoszącej 4 mg/kg masy ciała na dobę, liczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) noworodkom lub młodym szczurom w okresie od 7 do 70 dnia po urodzeniu powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁵

Obserwowane efekty stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II, jakim jest walsartan. Działania te obserwuje się u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36 tygodnia ciąży u ludzi, a w niektórych przypadkach może przedłużyć się nawet do 44 tygodni od poczęcia.⁶

W przeprowadzonym badaniu na młodych szczurach, zwierzęta otrzymywały walsartan maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Ze względu na to, że proces dojrzewania nerek u szczurów przypada na okres 4-6 tygodni po urodzeniu, nie można wykluczyć wpływu walsartanu na ten proces. Należy zaznaczyć, że czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka jest procesem zachodzącym przez cały pierwszy rok życia.⁷

Implikacje kliniczne dla populacji pediatrycznej

Na podstawie wyników badań przedklinicznych na młodych osobnikach szczurów nie można wykluczyć potencjalnego wpływu walsartanu na rozwijające się nerki u dzieci poniżej 1 roku życia. Jednakże dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku Vanatex u dzieci starszych niż 1 rok.⁸

Zestawienie wyników badań przedklinicznych walsartanu