Właściwości farmakodynamiczne

Walsartan, główny składnik produktu leczniczego Valsartan Reddy, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (standard), kod ATC: C09CA03. Jest to substancja wykazująca specyficzne działanie na układ renina-angiotensyna-aldosteron, będąca kluczowym elementem regulacji ciśnienia tętniczego oraz homeostazy sercowo-naczyniowej.¹

Mechanizm działania

Walsartan jest aktywną po podaniu doustnym, silną i specyficzną substancją antagonistyczną wobec receptora angiotensyny II. Jego działanie charakteryzuje się wybiórczym powinowactwem do podtypu receptora AT₁, który odpowiada za fizjologiczne efekty angiotensyny II. Po zablokowaniu receptora AT₁ przez walsartan dochodzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może prowadzić do stymulacji odblokowanego receptora AT₂. Receptor AT₂ wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT₁, co może stanowić dodatkowy korzystny mechanizm terapeutyczny.²

Powinowactwo receptorowe walsartanu jest około 20 000 razy większe do receptora AT₁ niż do receptora AT₂, co potwierdza jego wysoką selektywność. Badania nie wykazały, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonowe istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II oraz powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu mechanizmowi działania nie dochodzi do nasilania działania bradykininy lub substancji P, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu – typowego działania niepożądanego obserwowanego przy stosowaniu inhibitorów ACE.⁴

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE wykazały, że częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE (7,9%) (p<0,05). Dodatkowo, w badaniu klinicznym pacjentów z historią suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE, tylko 19,5% osób otrzymujących walsartan zgłaszało kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów ponownie leczonych inhibitorami ACE (p<0,05).⁵

Skuteczność w nadciśnieniu tętniczym

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie zmniejsza ciśnienie tętnicze bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie hipotensyjne utrzymuje się przez pełne 24 godziny od przyjęcia dawki, co zapewnia efektywną całodobową kontrolę ciśnienia.⁶

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu działanie przeciwnadciśnieniowe staje się wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt jest osiągany w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres długotrwałego leczenia. Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie hipotensyjne produktu leczniczego, co stanowi podstawę do stosowania tej kombinacji w terapii skojarzonej.⁷

Istotną zaletą terapii walsartanem jest brak efektu „z odbicia” po przerwaniu leczenia. Nagłe odstawienie produktu leczniczego Valsartan Reddy nie wiąże się z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁸

Wpływ na nefropatię cukrzycową

Badania kliniczne wykazały, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin w moczu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) porównano efekty walsartanu (80-160 mg/dobę) i amlodypiny (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 ze współistniejącą mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną funkcją nerek.⁹

Po 24 tygodniach leczenia zaobserwowano znaczące zmniejszenie wydalania albumin w moczu (UAE) o 42% (–24,2 µg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) w grupie leczonej walsartanem. W grupie leczonej amlodypiną redukcja wyniosła jedynie około 3% (–1,7 µg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9), pomimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach. Te wyniki wskazują na nefroprotekcyjne działanie walsartanu, wykraczające poza efekt hipotensyjny.¹⁰

Badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) przeprowadzone na 391 pacjentach z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i zachowaną funkcją nerek, potwierdziło skuteczność walsartanu w redukcji wydalania albumin z moczem. Pacjentów zrandomizowano do trzech grup otrzymujących walsartan w dawkach: 160 mg, 320 mg i 640 mg dziennie przez 30 tygodni.¹¹

Wyniki badania DROP wykazały znamienne zmniejszenie wydalania albumin z moczem o 36% w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) oraz o 44% w grupie leczonej dawką 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotną redukcję albuminurii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, potwierdzając działanie nefroprotekcyjne leku.¹²

Skuteczność po zawale mięśnia sercowego

Skuteczność walsartanu u pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego została oceniona w badaniu VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). Było to randomizowane, kontrolowane, międzynarodowe badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzone na 14 703 pacjentach z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzoną lewokomorową niewydolnością skurczową (frakcja wyrzutowa ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii/angiografii kontrastowej).¹³

Pacjenci byli włączani do badania w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału i przydzielani losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub kombinacji obu leków. Średni czas leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.¹⁴

Wyniki badania VALIANT wykazały, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Wskaźnik zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we wszystkich grupach: walsartan (19,9%), kaptopryl (19,5%) i walsartan + kaptopryl (19,3%). Połączenie walsartanu z kaptoprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii kaptoprylem.¹⁵

Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy walsartanem a kaptoprylem w zakresie umieralności z jakiejkolwiek przyczyny w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Walsartan wykazał również korzystny wpływ na drugorzędowy złożony punkt końcowy, zwiększając czas przeżycia i zmniejszając umieralność z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz skracając czas hospitalizacji związanej z niewydolnością serca, ponownym zawałem mięśnia sercowego, resuscytacją krążeniową i udarem niezakończonym śmiercią.¹⁶

Profil bezpieczeństwa walsartanu u pacjentów leczonych po przebytym zawale mięśnia sercowego odpowiadał jego przebiegowi klinicznemu. W zakresie funkcji nerek zaobserwowano podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Przerwanie leczenia z powodu różnego typu zaburzeń czynności nerek wystąpiło u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, 1,3% pacjentów leczonych kombinacją walsartanu i kaptoprylu oraz 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem.¹⁷

U pacjentów po zawale mięśnia sercowego wskazana jest ocena funkcji nerek. Analiza wyników dotyczących umieralności całkowitej, umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz chorobowości nie wykazała różnic w efektach jednoczesnego podawania walsartanu z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne w porównaniu do podawania tych leków w monoterapii.¹⁸

Niezależnie od zastosowanego schematu leczenia, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, co potwierdza znane korzyści kliniczne ze stosowania beta-blokerów w tej populacji pacjentów.¹⁹

Skuteczność w niewydolności serca

Skuteczność walsartanu w leczeniu niewydolności serca oceniano w badaniu Val-HeFT, które było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności. W badaniu uczestniczyło 5010 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA, z przewagą klasy II – 62% pacjentów), otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <40% i średnicą wewnętrzną lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) >2,9 cm/m².²⁰

Terapia podstawowa w badaniu obejmowała inhibitory ACE (93% pacjentów), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) i leki blokujące receptory beta-adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacji pacjentów wynosił prawie dwa lata, a średnia dobowa dawka walsartanu w badaniu to 254 mg.²¹

W badaniu Val-HeFT oceniono dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz złożony punkt końcowy składający się z umieralności i chorobowości związanej z niewydolnością serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego). Ten złożony punkt obejmował: śmierć, nagłą śmierć z resuscytacją, hospitalizację z powodu niewydolności serca lub podawanie dożylne leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej cztery godziny bez hospitalizacji.²²

Wyniki badania wykazały, że umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%) i w grupie otrzymującej placebo (19,4%). Główną korzyścią terapii walsartanem było zmniejszenie o 27,5% (95% przedział ufności: 17% do 37%) ryzyka dotyczącego czasu do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% w grupie walsartanu vs. 18,5% w grupie placebo).²³

Interesujące wyniki zaobserwowano w analizie podgrup pacjentów. U pacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE (n=366) korzyści z leczenia walsartanem były największe – umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza o 33% w grupie walsartanu w porównaniu z placebo (95% przedział ufności: –6% do 58%), a złożone ryzyko umieralności i chorobowości było mniejsze o 44% (24,9% dla walsartanu vs. 42,5% dla placebo).²⁴

Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory beta-adrenergiczne, umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna w grupie leczonej walsartanem (21,8%) i w grupie placebo (22,5%). Jednakże złożone ryzyko umieralności i chorobowości było znacząco mniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do 28%) w grupie walsartanu w porównaniu z placebo (31,0% vs. 36,3%).²⁵

W całej populacji badania Val-HeFT wykazano, że walsartan poprawiał stan pacjentów według kryteriów NYHA oraz zmniejszał nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, takich jak duszność, zmęczenie, obrzęki i szmery oddechowe. Leczenie walsartanem poprawiało również jakość życia pacjentów, co wykazała zmiana w punktacji wg kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life. Ponadto, u pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano znaczące zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory oraz zmniejszenie średnicy wewnętrznej lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) w porównaniu do grupy placebo.²⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁸

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁹

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) przeprowadzono w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.³¹

W grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Również poważne zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu badano w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych obejmujących 561 dzieci w wieku od 6 do poniżej 18 lat oraz 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi, mogącymi wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego u badanych dzieci, były zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.³³

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W badaniu klinicznym z udziałem 261 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała poniżej 35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10 mg, 40 mg lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 20 mg, 80 mg lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże).³⁴

Po dwóch tygodniach leczenia wykazano, że walsartan powodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Trzy poziomy dawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg.³⁵

W kolejnej fazie badania pacjentów ponownie zrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo.³⁶

Walsartan wykazywał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach demograficznych pacjentów.³⁷

W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 18 lat, pacjentów spełniających kryteria włączenia przydzielono losowo do grupy otrzymującej walsartan lub enalapril przez 12 tygodni. Dzieci w różnych kategoriach wagowych otrzymywały odpowiednio dostosowane dawki: o masie ciała ≥18 kg do <35 kg – 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; o masie ciała ≥35 kg do <80 kg – 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu; o masie ciała ≥80 kg – 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu.³⁸

Wyniki wykazały, że u pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (p<0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.³⁹

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat, pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥95 percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Z ogólnej liczby 150 pacjentów, 41 otrzymywało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe.⁴⁰

Dawki początkowe i podtrzymujące walsartanu ustalano na podstawie masy ciała pacjentów: dzieci o masie ciała od >18 do <35 kg, ≥35 do <80 kg i ≥80 do <160 kg otrzymywały odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu, a po tygodniu dawkę zwiększano do 80 mg, 160 mg i 320 mg.⁴¹

Połowa pacjentów włączonych do badania (50,0%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, przy czym u 29,3% (44 pacjentów) występowało stadium 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73 m²) lub stadium 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m²) przewlekłej choroby nerek.⁴²

Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (wartość wyjściowa 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (wartość wyjściowa 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (wartość wyjściowa 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95 percentyla) był nieznacznie większy w grupie z przewlekłą chorobą nerek (79,5%) w porównaniu do grupy bez przewlekłej choroby nerek (72,2%).⁴³

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Dzieci poniżej 1 roku życia nie były włączane do tych badań. W pierwszym badaniu, obejmującym 90 pacjentów, nie wykazano odpowiedzi na podaną dawkę leku, natomiast w drugim badaniu, z udziałem 75 pacjentów, wyższe dawki walsartanu skutecznie obniżały ciśnienie tętnicze.⁴⁴

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, oceniającym odpowiedź na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez niej. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących dawkę 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc.⁴⁵

W punkcie końcowym badania, spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. wynosił 8,5/6,8 mmHg, podczas gdy w grupie otrzymującej dawkę 0,25 mg/kg mc. było to 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Również w podgrupie pacjentów z PChN odnotowano znacząco większy spadek ciśnienia przy dawce 4,0 mg/kg mc. w porównaniu z dawką 0,25 mg/kg mc. (spadek skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o 9,2/6,5 mmHg vs 1,2/+1,3 mmHg).⁴⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem we wszystkich podgrupach dzieci z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.⁴⁷