Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valsartan Reddy 320 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne są kluczowym elementem oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi. W przypadku walsartanu przeprowadzono szereg standardowych badań oceniających różne aspekty bezpieczeństwa tej substancji czynnej.¹

Konwencjonalne badania bezpieczeństwa

Przeprowadzone zostały standardowe badania przedkliniczne walsartanu, które obejmowały ocenę farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu walsartanu w zalecanych dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na ciążę i rozwój potomstwa

W badaniach przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg masy ciała/dobę) w końcowym okresie ciąży oraz podczas laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń rozwojowych u potomstwa. Obserwowano:³

• Zmniejszony wskaźnik przeżywalności potomstwa
• Mniejszy przyrost masy ciała młodych osobników
• Opóźnienie rozwoju, szczególnie w zakresie oddzielenia małżowiny usznej i otworu w kanale słuchowym

Warto podkreślić, że stosowane w tych badaniach dawki były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁴

Wpływ na układ krwiotwórczy i funkcję nerek

W badaniach przedklinicznych bezpieczeństwa stosowania walsartanu w dużych dawkach (200-600 mg/kg masy ciała) u szczurów zaobserwowano wpływ na parametry hematologiczne oraz zmiany w funkcjonowaniu nerek:⁵

Zmiany hematologiczne

• Zmniejszenie liczby erytrocytów (czerwonych krwinek)
• Obniżenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie hematokrytu

Zmiany w funkcjonowaniu nerek

• Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu
• Rozrost kanalików nerkowych
• Bazofilia u samców szczurów

Stosowane dawki były około 6 do 18 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁶

Badania na małpach szerokonosych

U małp szerokonosych podawanie walsartanu w podobnych dawkach prowadziło do zbliżonych zmian, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany te rozwinęły się w nefropatię, która obejmowała również podwyższone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy.⁷

Zmiany w komórkach aparatu przykłębuszkowego

U obu gatunków zwierząt (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Ustalono, że wszystkie obserwowane zmiany wynikały z farmakologicznego działania walsartanu, które powoduje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie nasilone u małp szerokonosych. Istotne jest, że przy stosowaniu walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie występuje.⁸

Specjalne badania u młodych zwierząt

W ramach badań przedklinicznych oceniano również bezpieczeństwo stosowania walsartanu u młodych osobników szczurów. Codzienne podawanie doustne walsartanu w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę (co stanowi około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży wynoszącej 4 mg/kg masy ciała/dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom w okresie od 7 do 70 dnia po urodzeniu powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁹

Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie efektów farmakologicznych typowych zarówno dla inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i antagonistów receptora 1 angiotensyny II (do których należy walsartan). Efekty te są szczególnie nasilone przy leczeniu szczurów w pierwszych 13 dniach życia.¹⁰

Odniesienie do rozwoju człowieka

Istotne jest, że okres pierwszych 13 dni życia szczura odpowiada okresowi od 36 tygodnia ciąży u ludzi, z możliwością wydłużenia nawet do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem szczury otrzymywały lek maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu, co oznacza, że nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek, które u szczurów zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu.¹¹

Proces czynnościowego dojrzewania nerek u człowieka jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Jednocześnie dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci powyżej 1 roku życia.<sup data-drug="Valsartan Reddy" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 12