Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Urimper 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Urimper

Kompleksowe badania przedkliniczne tolterodyny, substancji czynnej zawartej w leku Urimper, dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego związku. W standardowych badaniach farmakologicznych nie wykazano istotnego klinicznie działania toksycznego, genotoksycznego, rakotwórczego ani innych zagrożeń dla bezpieczeństwa, poza tymi, które można było przewidzieć na podstawie właściwości farmakologicznych substancji czynnej.¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój prenatalny

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania tolterodyny przeprowadzono szczegółowe badania wpływu na funkcje rozrodcze u myszy i królików. W przypadku myszy nie zaobserwowano żadnego negatywnego wpływu tolterodyny na płodność ani ogólne czynności rozrodcze. Jednakże, przy ekspozycji znacznie przekraczającej stężenia terapeutyczne u ludzi, zaobserwowano istotne działania niepożądane na rozwój prenatalny. Tolterodyna powodowała śmiertelność zarodków oraz wywoływała wady rozwojowe przy ekspozycji w osoczu (Cmax oraz AUC) odpowiednio 20-krotnie i 7-krotnie wyższej niż stężenia osiągane u pacjentów podczas terapii.²

Interesująco, w badaniach na królikach nie stwierdzono występowania wad rozwojowych, mimo że ekspozycja na tolterodynę była znacznie wyższa niż u ludzi otrzymujących dawki terapeutyczne. Badania na królikach prowadzono przy stężeniach leku w osoczu krwi (Cmax oraz AUC) 20-krotnie i 3-krotnie wyższych od oczekiwanych u pacjentów poddawanych leczeniu. Świadczy to o różnicach międzygatunkowych w odpowiedzi na działanie tolterodyny w okresie prenatalnym.³

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Szczególnie istotne dane przedkliniczne uzyskano w badaniach oceniających wpływ tolterodyny na funkcje elektrofizjologiczne serca. Wykazano, że tolterodyna oraz jej aktywne metabolity oddziałują na parametry przewodnictwa elektrycznego w tkance sercowej. W badaniach na psach zaobserwowano, że zarówno tolterodyna, jak i jej metabolity występujące u człowieka powodują wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkinjego. Efekt ten występował przy stężeniach 14-75-krotnie przekraczających poziom terapeutyczny stosowany u ludzi.⁴

Ponadto, w badaniach in vitro wykazano, że tolterodyna i jej metabolity blokują prąd potasowy w klonowanych ludzkich kanałach „ether-a-go-go-related genes” (hERG), co ma miejsce przy stężeniach 0,5-26,1-krotnie przekraczających poziom terapeutyczny. Ten efekt ma potencjalne znaczenie kliniczne, ponieważ kanały hERG odgrywają kluczową rolę w repolaryzacji komórek mięśnia sercowego.⁵

Dodatkowo, w badaniach elektrokardiograficznych przeprowadzonych na psach zaobserwowano, że podanie tolterodyny i jej metabolitów występujących u ludzi powodowało wydłużenie odstępu QT przy stężeniach 3,1-61,0-krotnie przekraczających poziom terapeutyczny u ludzi. Należy jednak podkreślić, że kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje niejasne i wymaga dalszej oceny w warunkach klinicznych.⁶

Istotne aspekty bezpieczeństwa przedklinicznego

Na podstawie danych przedklinicznych można stwierdzić, że tolterodyna wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne, wpływ na rozwój prenatalny oraz działanie na układ sercowo-naczyniowy występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania leku Urimper w dawkach terapeutycznych. Wpływ na kanały jonowe i potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT wymaga jednak uwzględnienia przy stosowaniu leku, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa lub innymi czynnikami ryzyka.⁷