Właściwości farmakokinetyczne
Urimper 2 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki tolterodyny

Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych (Urimper), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które różnią się od postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Postać o przedłużonym uwalnianiu zapewnia wolniejsze wchłanianie substancji czynnej, co przekłada się na różnice w parametrach farmakokinetycznych i korzyści terapeutyczne.¹

Parametry farmakokinetyczne ogólne

Maksymalne stężenie tolterodyny w surowicy po podaniu kapsułek o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się po około 4 godzinach (zakres 2-6 godzin). Okres półtrwania leku zależy od zdolności metabolicznej pacjenta i wynosi około 6 godzin u pacjentów z nasilonym metabolizmem oraz około 10 godzin u osób ze słabym metabolizmem (z niedoborem cytochromu CYP2D6). Stan stacjonarny stężenia w osoczu jest osiągany stosunkowo szybko – w ciągu 4 dni od rozpoczęcia regularnego przyjmowania leku. Co istotne klinicznie, spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność kapsułek, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.²

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie za pośrednictwem układu cytochromu CYP2D6. Proces ten prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, która jest głównym metabolitem o sile działania farmakologicznego równoważnej z substancją macierzystą. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny znacząco różni się w zależności od zdolności metabolicznej pacjenta – wynosi 17% u pacjentów z nasilonym metabolizmem (większość populacji) oraz aż 65% u pacjentów ze słabym metabolizmem leku (z niedoborem cytochromu CYP2D6).³

Dystrybucja

Zarówno tolterodyna, jak i jej aktywny metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orozomukoidem, białkiem osocza. Frakcja niezwiązana tolterodyny jest stosunkowo niewielka i stanowi zaledwie 3,7%, podczas gdy frakcja niezwiązana metabolitu jest znacznie większa i wynosi 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny jest znaczna i wynosi 113 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Biotransformacja

Tolterodyna po podaniu doustnym podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Główny szlak metaboliczny jest zależny od aktywności enzymu CYP2D6, który charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Ten szlak prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalsze przemiany metaboliczne prowadzą do utworzenia kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych pochodnych kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu.⁵

W populacji ludzkiej istnieje zróżnicowanie pod względem aktywności enzymu CYP2D6. Około 7% populacji charakteryzuje się brakiem aktywności tego enzymu – osoby te określane są jako słabo metabolizujące. U tych pacjentów głównym szlakiem metabolicznym staje się dealkilacja przez CYP3A4, prowadząca do powstania tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby intensywnie metabolizujące.⁶

Różnice w metabolizmie przekładają się na parametry farmakokinetyczne. Całkowity klirens tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godz. U osób słabo metabolizujących obniżony klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnego), przy jednoczesnym obniżeniu stężenia pochodnej 5-hydroksymetylowej.⁷

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pomimo różnic w profilu metabolicznym, ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do łącznej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i pochodną 5-hydroksymetylową u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2D6 otrzymujących taką samą dawkę leku. Jest to możliwe dzięki różnicom w profilu wiązania z białkami osocza między tolterodyną a jej pochodną 5-hydroksymetylową. W konsekwencji bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu metabolicznego pacjenta.⁸

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie tolterodyny ([14C]-tolterodyna) wykazały, że lek jest wydalany głównie z moczem (około 77% dawki) oraz w mniejszym stopniu z kałem (około 17%). Jedynie niewielka ilość leku jest wydalana w postaci niezmienionej (mniej niż 1% dawki), a około 4% w postaci pochodnej 5-hydroksymetylowej. Główne metabolity wydalane z moczem to metabolit karboksylowany (około 51% wydalanej ilości) oraz odpowiadający mu metabolit dealkilowany (około 29%).⁹

Farmakokinetyka tolterodyny w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje liniowość, co oznacza, że stężenie leku w osoczu zmienia się proporcjonalnie do podanej dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby zaobserwowano istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne tolterodyny. W tej grupie pacjentów występuje w przybliżeniu dwukrotnie większa ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę lub metabolit 5-hydroksymetylowy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ta różnica ma znaczenie kliniczne i wymaga dostosowania dawkowania.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min) farmakokinetyka tolterodyny ulega znaczącym zmianom. W tej grupie pacjentów średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej 5-hydroksymetylowy metabolit jest dwukrotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Ponadto, stężenia innych metabolitów w osoczu były u tych pacjentów znacznie podwyższone, osiągając nawet 12-krotny wzrost. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie zostało jednoznacznie określone.¹²

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki tolterodyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niewielkiego lub umiarkowanego stopnia, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tolterodyny wykazuje pewne różnice w zależności od wieku pacjenta. U młodzieży ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych. Natomiast u dzieci w wieku od 5 do 10 lat średnia ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest około dwukrotnie większa w porównaniu do dorosłych. Ma to istotne znaczenie przy doborze dawki dla młodszych pacjentów.¹⁴