Właściwości farmakokinetyczne
Tritace 2,5 2,5 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki ramiprylu

Farmakokinetyka ramiprylu, substancji czynnej preparatu Tritace, obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w organizmie. Właściwości te determinują szybkość działania leku, jego stężenie we krwi oraz czas utrzymywania się efektu terapeutycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną ramiprylu oraz jego aktywnego metabolitu – ramiprylatu.¹

Procesy wchłaniania

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Stężenia maksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny od momentu przyjęcia leku. Skuteczność wchłaniania, którą określono na podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi co najmniej 56%. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu.²

Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Jest to istotny parametr, ponieważ to właśnie ramiprylat jest odpowiedzialny za działanie terapeutyczne. Stężenia maksymalne ramiprylatu są osiągane nieco później niż w przypadku związku macierzystego, tj. po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu.³

Osiąganie stanu stacjonarnego

Przy standardowym schemacie dawkowania, tj. przyjmowaniu ramiprylu raz na dobę, stan stacjonarny w osoczu jest osiągany około czwartego dnia leczenia. Jest to moment, w którym stężenie leku we krwi utrzymuje się na względnie stałym poziomie, co ma znaczenie dla stabilnego efektu terapeutycznego.⁴

Dystrybucja w organizmie

Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest stopień wiązania leku z białkami osocza, który wpływa na ilość wolnej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku. W przypadku ramiprylu, wiązanie z białkami osocza wynosi 73%, natomiast dla ramiprylatu wartość ta jest niższa i wynosi około 56%. Mniejszy stopień wiązania ramiprylatu z białkami może mieć znaczenie dla jego większej dostępności w miejscu działania.⁵

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu procesowi metabolizmu w organizmie. Głównym metabolitem jest ramiprylat, który powstaje w wyniku hydrolizy ramiprylu i jest odpowiedzialny za jego efekt farmakologiczny. W dalszych etapach przemian biochemicznych powstają: ester diektopiperazynowy, kwas diektopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁶

Eliminacja leku

Główną drogą eliminacji metabolitów ramiprylu jest wydalanie przez nerki. Kinetyka eliminacji ramiprylatu z osocza ma charakter wielofazowy, co jest związane z jego silnym, wysycalnym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją od tego enzymu. Ta właściwość prowadzi do przedłużonej fazy końcowej eliminacji, nawet przy bardzo małych stężeniach ramiprylatu w osoczu.⁷

Okres półtrwania

Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym podaniu ramiprylu raz na dobę wynosi od 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg. Co istotne, dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Różnica ta wynika ze zdolności enzymu ACE do wiązania ramiprylatu – przy mniejszych dawkach większa proporcja ramiprylatu może wiązać się z enzymem, co wpływa na wydłużenie czasu obecności leku w organizmie.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydzielanie ramiprylatu przez nerki. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne. W tej grupie pacjentów dochodzi do zwiększonego stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Fakt ten należy uwzględnić przy doborze dawki leku (patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego).⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają istotnie na farmakokinetykę ramiprylu. U tych pacjentów metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu obniżonej aktywności esteraz wątrobowych, które są odpowiedzialne za ten proces. Prowadzi to do zwiększenia stężenia niezmienionego ramiprylu w osoczu. Interesujące jest jednak, że stężenia maksymalne ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego).¹⁰

Karmienie piersią

Badania wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej, ramipryl i jego metabolity przenikają do mleka matki, jednak na poziomie tak niskim, że jest praktycznie niewykrywalny. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących wpływu dawek wielokrotnych na ten parametr, co ma istotne znaczenie w przypadku przewlekłej terapii.¹¹

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała przekraczającej 10 kg. Badania wykazały, że po podaniu dawek w zakresie 0,05-0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było osiągane w ciągu 2-3 godzin po podaniu.^{10 kg. Po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 do 3 godzin.”>12}

Analiza farmakokinetyczna wykazała istotną korelację między klirensem ramiprylatu a logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz dawką leku (p<0,001). Zaobserwowano również, że zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowej.<sup data-drug="Tritace 2,5" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p13

Porównanie efektu farmakologicznego u dzieci i dorosłych wykazało, że dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała całkowity wpływ leku na organizm porównywalny z tym, który osiągano u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Z kolei dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci prowadziła do całkowitego wpływu leku na organizm większego niż maksymalna zalecana dawka 10 mg na dobę u dorosłych.¹⁴