Właściwości farmakokinetyczne leku Triquilar

Produkt leczniczy Triquilar, zawierający etynyloestradiol i lewonorgestrel w trzech różnych dawkach (jasnobrązowe tabletki: 30 µg + 50 µg; białe tabletki: 40 µg + 75 µg; tabletki w kolorze ochry: 30 µg + 125 µg), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych dla każdej z nich.¹

Właściwości farmakokinetyczne lewonorgestrelu

Wchłanianie lewonorgestrelu

Lewonorgestrel po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące 2,3 ng/ml, obserwuje się już po około 1 godzinie od przyjęcia leku Triquilar. W przypadku przyjęcia tabletki zawierającej największą dawkę lewonorgestrelu (0,125 mg) wraz z 0,03 mg etynyloestradiolu, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 4,3 ng/ml również po około 1 godzinie od zastosowania produktu. Biodostępność lewonorgestrelu po podaniu doustnym jest niemal całkowita.²

Dystrybucja lewonorgestrelu

Lewonorgestrel w osoczu występuje głównie w formie związanej z białkami. Szczegółowa analiza wiązania z białkami wskazuje, że jedynie 1,4% całkowitego stężenia w osoczu stanowi wolna, niezwiązana postać lewonorgestrelu. Pozostała część podlega wiązaniu z białkami osocza w następujący sposób: 55% jest swoiście związane z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), a około 44% podlega nieswoistemu wiązaniu z albuminami. Warto zauważyć, że etynyloestradiol obecny w preparacie indukuje zwiększenie stężenia SHBG, co wpływa na redystrybucję frakcji lewonorgestrelu związanego z białkami – zwiększa się frakcja związana z SHBG, a zmniejsza frakcja związana z albuminami. Objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi około 128 l po jednorazowym doustnym podaniu tabletki produktu leczniczego zawierającej największą dawkę lewonorgestrelu.³

Metabolizm lewonorgestrelu

Lewonorgestrel podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale szlaków typowych dla sterydów. Klirens wynosi około 1,0 ml/min/kg masy ciała po jednorazowym doustnym podaniu tabletki produktu leczniczego Triquilar zawierającej największą dawkę lewonorgestrelu. Główne metabolity występujące w osoczu to niezwiązane i związane formy 3α, 5β-tetrahydrolewonorgestrelu. Badania in vitro i in vivo wskazują, że głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie lewonorgestrelu jest CYP3A4. Klirens z surowicy lewonorgestrelu wynosi około 1,3-1,6 ml/min/kg.⁴

Eliminacja lewonorgestrelu

Stężenie lewonorgestrelu w osoczu zmniejsza się w dwóch wyraźnych fazach. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 22 godziny. Istotną cechą farmakokinetyki lewonorgestrelu jest fakt, że nie jest on wydalany w postaci niezmienionej – jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w stosunku około 1:1. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.⁵

Stan stacjonarny lewonorgestrelu

Parametry farmakokinetyczne lewonorgestrelu wykazują silną zależność od stężenia SHBG. W trakcie 21-dniowego cyklu stosowania produktu leczniczego Triquilar dochodzi do około dwukrotnego zwiększenia stężenia SHBG. Podczas stosowania produktu leczniczego raz na dobę stężenie lewonorgestrelu w osoczu wzrasta około czterokrotnie, osiągając stan stacjonarny w drugiej połowie cyklu stosowania. W stanie stacjonarnym obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych – objętość dystrybucji zmniejsza się do 52 l, a klirens do 0,5 ml/min/kg masy ciała.⁶

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol, podobnie jak lewonorgestrel, po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 116 pg/ml występuje po około 1,3 godziny od przyjęcia. W przeciwieństwie do lewonorgestrelu, etynyloestradiol podczas wchłaniania i w fazie pierwszego przejścia przez wątrobę podlega intensywnemu metabolizmowi, co skutkuje znacznie niższą biodostępnością. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 45%, przy czym obserwuje się znaczne wahania tej wartości u poszczególnych osób (od 20% do 65%).⁷

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol, w przeciwieństwie do lewonorgestrelu, podlega silnemu, ale nieswoistemu wiązaniu z albuminami osocza (około 98%). Istotnym efektem farmakologicznym etynyloestradiolu jest indukowanie zwiększenia stężenia SHBG, co ma wpływ na wiązanie lewonorgestrelu z białkami. Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi od 2,8 do 8,6 l/kg masy ciała.⁸

Metabolizm etynyloestradiolu

Metabolizm etynyloestradiolu rozpoczyna się już przed wniknięciem do krążenia ogólnego – substancja ulega koniugacji w błonie śluzowej jelita cienkiego oraz w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, w wyniku której powstaje wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens etynyloestradiolu mieści się w zakresie od 2,3 do 7 ml/min/kg masy ciała.⁹

Eliminacja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu we krwi ulega zmniejszeniu w dwóch fazach eliminacji, charakteryzujących się różnymi okresami półtrwania. W pierwszej fazie okres półtrwania wynosi około 1 godziny, natomiast w drugiej, końcowej fazie eliminacji – od 10 do 20 godzin. Podobnie jak lewonorgestrel, etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6, a okres półtrwania ich wydalania wynosi około 1 doby.¹⁰

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Ze względu na zmienny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz schemat dawkowania raz na dobę, stan stacjonarny etynyloestradiolu w osoczu krwi osiągany jest po około tygodniu stosowania. Pod koniec cyklu stosowania produktu leczniczego Triquilar maksymalne stężenie etynyloestradiolu osiąga wartość 132 pg/ml i występuje po około 1,3 godziny od przyjęcia leku.¹¹