Właściwości farmakodynamiczne
Treosulfan Zentiva 5 g

Mechanizm działania leku Treosulfan Zentiva

Treosulfan to dwufunkcyjny lek alkilujący należący do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyków, a dokładniej do estrów kwasu sulfonowego (kod ATC: L01AB02). Jego przeciwnowotworowa aktywność została potwierdzona zarówno w przedklinicznych badaniach przesiewowych na modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów onkologicznych. Mechanizm działania treosulfanu opiera się na jego przekształceniu do aktywnych metabolitów w warunkach fizjologicznych.¹

W środowisku organizmu (pH 7,4; 37°C) treosulfan ulega nieenzymatycznej transformacji poprzez pośredni monoepoksyd do diepoksydu (diepoksybutanu), którego okres półtrwania wynosi 2,2 godziny. Te metabolity epoksydowe reagują z centrami nukleofilowymi w DNA, co prowadzi do alkilacji materiału genetycznego. Co istotne, już pierwotnie utworzony monoepoksyd może wiązać się z centrami nukleofilowymi DNA przed utworzeniem drugiego pierścienia epoksydowego, co wzmacnia jego działanie cytotoksyczne.²

Spektrum działania przeciwnowotworowego

Treosulfan charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego i przeciwbiałaczkowego. Jego skuteczność została udokumentowana w różnorodnych modelach laboratoryjnych, w tym w przeszczepach chłoniaków i białaczek u myszy i szczurów, mięsakach i wątrobniakach, a także w ludzkich ksenograftach nowotworowych, próbkach biopsyjnych oraz na liniach komórkowych. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, treosulfan wykazuje skuteczność niezależnie od drogi podania – zarówno przy podaniu dootrzewnowym, dożylnym, jak i doustnym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Treosulfan w leczeniu skojarzonym raka jajnika

Skuteczność kliniczna treosulfanu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentek z rakiem jajnika została potwierdzona w dużym randomizowanym badaniu klinicznym obejmującym 519 pacjentek. Uczestniczki zostały losowo przydzielone do dwóch grup terapeutycznych: otrzymujących cisplatynę (70 mg/m²) w skojarzeniu z treosulfanem (5 g/m²) – schemat PT lub cisplatynę w skojarzeniu z cyklofosfamidem (1 g/m²) – schemat PC. Oba schematy stosowano w cyklach co 4 tygodnie.⁴

Po medianie obserwacji wynoszącej 5 lat, analizie skuteczności poddano 366 pacjentek (PC: 179; PT: 187), a analizie bezpieczeństwa – 290 pacjentek (PC: 135; PT: 155). Podstawowy punkt końcowy, mediana czasu do progresji, była dłuższa w przypadku schematu cisplatyna/treosulfan (20,6 miesiąca w porównaniu z 15,1 miesiąca dla schematu PC), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (P = 0,3). Nie zaobserwowano również istotnych różnic między schematami terapeutycznymi pod względem wskaźników odpowiedzi ani czasu przeżycia całkowitego (29,4 w porównaniu z 33,5 miesiąca; P = 0,8).⁵

W zakresie profilu bezpieczeństwa między grupami odnotowano istotne statystycznie różnice dotyczące działań niepożądanych: w grupie PC zaobserwowano bardziej nasiloną utratę włosów (P = 0,0001), natomiast w grupie PT – bardziej nasiloną leukocytopenię (P = 0,01). Jednakże całościowa ocena jakości życia wypadła lepiej u pacjentek leczonych schematem zawierającym treosulfan.⁶

Treosulfan w monoterapii raka jajnika

Skuteczność monoterapii treosulfanem podawanym dożylnie w dawce 5-7 g/m² co 4 tygodnie została oceniona w badaniu fazy II, obejmującym 88 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, które wcześniej otrzymywały już leczenie przeciwnowotworowe. Spośród 80 pacjentek, u których możliwa była ocena skuteczności, zaobserwowano 2 odpowiedzi całkowite (CR) i 13 odpowiedzi częściowych (PR), co dało obiektywny współczynnik odpowiedzi wynoszący 19%. Mediana czasu przeżycia u pacjentek odpowiadających na leczenie wynosiła 41 miesięcy.⁷

U 34 pacjentek odnotowano stabilizację choroby (SD) z medianą przeżycia wynoszącą 18 miesięcy. Szczególnie istotna jest skuteczność treosulfanu u 48 kobiet z chorobą postępującą w ciągu 12 miesięcy od terapii pierwszorzędowej – w tej podgrupie uzyskano wskaźnik odpowiedzi na poziomie 19% oraz stabilizację choroby u 31% pacjentek.⁸

Profil bezpieczeństwa monoterapii treosulfanem był korzystny – działania niepożądane występowały rzadko i miały umiarkowane nasilenie. Nie zaobserwowano zagrażającej życiu mielosupresji, wymiotów opornych na leczenie ani łysienia, co stanowi istotną przewagę nad wieloma innymi cytostatykami stosowanymi w leczeniu raka jajnika.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania treosulfanu u dzieci i młodzieży z nowotworami nie zostały dotychczas ustalone. Brak jest odpowiednich badań klinicznych w tej populacji pacjentów, co ogranicza możliwość stosowania tego leku w onkologii pediatrycznej.¹⁰

Charakterystyka farmakodynamiczna produktu Treosulfan Zentiva