Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trelema

Badania przedkliniczne lakozamidu, substancji czynnej leku Trelema, dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania w praktyce klinicznej. Należy zwrócić uwagę, że stężenia lakozamidu osiągane w osoczu podczas badań toksyczności były na poziomie podobnym lub tylko nieznacznie wyższym od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid dożylnie, zaobserwowano kilka istotnych zmian w parametrach sercowo-naczyniowych. Odnotowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS w zapisie EKG, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te najprawdopodobniej wynikały z hamującego działania lakozamidu na czynność serca. Co istotne, zmiany te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

Dalsze badania na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus, którym podawano lakozamid w dawkach 15-60 mg/kg mc., wykazały zaburzenia przewodzenia w sercu. Zaobserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, a także wystąpienie bloku i rozkojarzenia przedsionkowo-komorowego.³

Toksyczność dawek wielokrotnych

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu szczurom zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały po zastosowaniu dawek około 3-krotnie większych niż stosowane w trakcie ekspozycji klinicznej. Do głównych obserwowanych zmian należały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie stężenia triglicerydów

Co istotne, poza przerostem hepatocytów, nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach oceniających wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzonych na gryzoniach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego. Jednakże u szczurów odnotowano pewne negatywne efekty:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną liczbę zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Te negatywne skutki obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla samic. Należy zaznaczyć, że narażenie układowe w tych badaniach było podobne do spodziewanego po ekspozycji klinicznej. Ze względu na toksyczność dla samic, nie było możliwe zbadanie wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt, co sprawia, że dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁷

Dodatkowo, badania na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikały przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksyczności lakozamidu przeprowadzono również na młodych osobnikach szczurów i psów. Generalnie, rodzaje toksyczności obserwowane u młodych zwierząt nie różniły się od tych stwierdzanych u zwierząt dorosłych, jednak odnotowano pewne specyficzne efekty:⁹

• U młodych szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym podobnym do spodziewanego po narażeniu klinicznym.¹⁰
• U młodych psów występowały przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które zaczynały się pojawiać już przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas narażenia klinicznego.¹¹

Zestawienie najważniejszych danych przedklinicznych