Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu, substancji czynnej preparatu Trelema, zostały szczegółowo przebadane i udokumentowane. Lakozamid charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, co ma istotne znaczenie w planowaniu terapii przeciwpadaczkowej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych obejmujących wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację lakozamidu z organizmu.¹

Wchłanianie lakozamidu

Lakozamid po podaniu doustnym w postaci tabletek jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność lakozamidu zawartego w tabletkach wynosi praktycznie 100%, co oznacza, że niemal cała podana dawka leku dociera do krążenia ogólnego. Po doustnym podaniu stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin od momentu podania. Istotną cechą procesu wchłaniania lakozamidu jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu lakozamid ulega dystrybucji w organizmie, charakteryzując się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji wynoszącą około 0,6 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną lakozamidu jest jego niskie wiązanie z białkami osocza – mniej niż 15% substancji czynnej wiąże się z białkami krwi. Tak niski stopień wiązania z białkami minimalizuje ryzyko występowania interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.³

Metabolizm lakozamidu

Metabolizm lakozamidu nie został dotychczas w pełni scharakteryzowany, jednak znane są jego główne szlaki biotransformacji. Z całkowitej podanej dawki leku, około 95% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne składniki obecne w moczu to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% podanej dawki
• Metabolit O-desmetylowy – w ilości mniejszej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowiące około 20% związków obecnych w moczu, jednak wykrywane jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w moczu w niewielkich ilościach (0,5-2%)

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów w metabolizmie lakozamidu.⁵

Warto podkreślić, że nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało znaczących klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie. Stężenie głównego metabolitu – O-desmetylowego lakozamidu w osoczu wynosi około 15% stężenia lakozamidu. Ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁶

Eliminacja leku

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową oraz poprzez procesy biotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin, co pozwala na stosowanie leku dwa razy na dobę.⁷

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach stosowania dawek dwa razy na dobę. Stężenie w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że stężenie lakozamidu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Pozwala to na stosowanie tych samych schematów dawkowania u kobiet i mężczyzn.⁹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) zwiększa się o:¹⁰

• około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy

Wartość Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) pozostaje niezmieniona. Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Chociaż nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, istotnym jest fakt, że nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹²

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC zwiększa się o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu powodował około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu.¹³

Należy podkreślić, że nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹⁴

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Zjawisko to jest częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu danych względem masy ciała różnica wynosiła odpowiednio 26% i 23%.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%.”>15}

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji na lek. Klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniu. Ogólnie rzecz biorąc, uznaje się, że nie ma konieczności zmniejszania dawki u osób starszych, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, wykorzystującej ograniczone dane dotyczące stężenia w osoczu uzyskane z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań. W tych badaniach uczestniczyło łącznie 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.¹⁷

W badaniach tych stosowano dawki lakozamidu w zakresie od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg na dobę. Analiza danych pozwoliła oszacować typowy klirens osoczowy lakozamidu dla różnych grup wagowych:¹⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek wykazała ponadto podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) i pacjentów z napadami częściowymi, co sugeruje podobne właściwości farmakokinetyczne leku niezależnie od typu padaczki.¹⁹