Właściwości farmakokinetyczne tramadolu chlorowodorku

Poniższy artykuł przedstawia szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tramadolu chlorowodorku zawartego w produktach leczniczych Tramadol Krka w dawkach 100 mg, 150 mg oraz 200 mg w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Dane farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu.¹

Wchłanianie

Tramadol chlorowodorek charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania po podaniu doustnym, przekraczającym 90% zastosowanej dawki. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi około 70% i jest niezależna od jednoczesnego spożycia posiłku. Różnica pomiędzy ilością wchłoniętego leku a ilością dostępnego, niezmetabolizowanego tramadolu wynika prawdopodobnie z efektu pierwszego przejścia, który wynosi maksymalnie 30%.²

Po zastosowaniu tramadolu chlorowodorku w dawce 100 mg w formie tabletki o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy (C_max=141 ± 40 ng/ml) jest osiągane po około 4,9 godziny. W przypadku wyższej dawki 200 mg, maksymalne stężenie (C_max=260 ± 62 ng/ml) jest osiągane po około 4,8 godziny.³

Dystrybucja

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek, co potwierdza jego znacząca objętość dystrybucji V_d,β = 203 ± 40 l. Lek wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%.⁴

Przenikanie przez bariery biologiczne jest istotną cechą tramadolu, który przenika zarówno przez barierę krew-mózg, jak i przez łożysko. W mleku kobiecym wykrywane są bardzo małe ilości zarówno substancji czynnej, jak i jej głównego metabolitu O-demetylowego (odpowiednio 0,1% oraz 0,02% zastosowanej dawki).⁵

Metabolizm

U ludzi tramadol podlega złożonym procesom metabolicznym. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• N-demetylację – jeden z głównych szlaków metabolicznych
• O-demetylację – prowadzącą do powstania aktywnego farmakologicznie metabolitu
• Sprzęganie produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym

Spośród metabolitów tramadolu jedynie O-demetylotramadol wykazuje aktywność farmakologiczną. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że metabolit ten jest od 2 do 4 razy silniejszy od substancji macierzystej. Jego okres półtrwania t_1/2β wynosi 7,9 godzin (zakres od 5,4 do 9,6 godzin) i jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu.⁶

Dotychczas wykryto jedenaście różnych metabolitów tramadolu w moczu, a między pacjentami obserwuje się znaczące różnice osobnicze w zakresie stężeń poszczególnych metabolitów.⁷

W metabolizmie tramadolu kluczową rolę odgrywają izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6. Zahamowanie aktywności jednego lub obu tych enzymów może wpływać na stężenie w surowicy zarówno samego tramadolu, jak i jego aktywnego metabolitu.⁸

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są eliminowane niemal całkowicie przez nerki. Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem aż 90% przyjętej dawki.⁹

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t_1/2β) tramadolu wynosi około 6 godzin i jest niezależny od sposobu podania. Parametr ten może ulegać zmianom w określonych grupach pacjentów:

• U pacjentów w wieku powyżej 75 lat – wydłużenie o współczynnik wynoszący około 1,4
• U pacjentów z marskością wątroby – 13,3 ± 4,9 godziny (dla tramadolu) oraz 18,5 ± 9,4 godziny (dla O-demetylotramadolu), w skrajnych przypadkach odpowiednio 22,3 i 36 godzin
• U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min) – 11 ± 3,2 godziny (dla tramadolu) oraz 16,9 ± 3 godziny (dla O-demetylotramadolu), w skrajnych przypadkach odpowiednio 19,5 godziny i 43,2 godziny

Powyższe dane wskazują na istotne wydłużenie okresu półtrwania zarówno tramadolu, jak i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tramadolu w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje charakter liniowy. Oznacza to, że stężenie leku w osoczu zmienia się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istnieje proporcjonalna zależność pomiędzy stężeniem tramadolu w osoczu a jego działaniem przeciwbólowym, chociaż charakteryzuje się ona zmiennością w poszczególnych przypadkach. Zazwyczaj po podaniu skutecznej dawki terapeutycznej stężenie leku w osoczu mieści się w zakresie 100-300 ng/ml.¹²

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Właściwości farmakokinetyczne tramadolu i jego metabolitu O-demetylotramadolu u dzieci i młodzieży wykazują pewne odrębności w porównaniu z populacją dorosłych:

• U pacjentów w wieku od 1 do 16 lat farmakokinetyka po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu doustnym jest zasadniczo podobna do obserwowanej u dorosłych, przy dawce dostosowanej do masy ciała
• U dzieci w wieku 8 lat i mniej obserwuje się zwiększoną zmienność osobniczą w parametrach farmakokinetycznych
• U dzieci poniżej 1 roku życia występują istotne odrębności:
  • Tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem enzymu CYP2D6 stale wzrasta w okresie niemowlęcym
  • Poziom aktywności CYP2D6 typowy dla dorosłych osiągany jest około 1 roku życia
  • Niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą prowadzić do spowolnienia eliminacji i akumulacji O-demetylotramadolu

Powyższe cechy farmakokinetyczne mają istotne znaczenie kliniczne przy stosowaniu tramadolu u dzieci, szczególnie u niemowląt poniżej 1 roku życia.¹³