Właściwości farmakokinetyczne
Tiotropium Elpen 10 mcg/dawkę inh.

Wprowadzenie do farmakokinetyki tiotropium

Bromek tiotropium należy do grupy czwartorzędowych związków amoniowych, charakteryzujących się brakiem izomerii optycznej oraz bardzo niską rozpuszczalnością w wodzie. Lek jest stosowany w formie proszku do inhalacji. Podczas wziewnego podania większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, a mniejsza część dociera do płuc, które stanowią narząd docelowy działania leku. Należy zaznaczyć, że wiele z opisanych poniżej parametrów farmakokinetycznych uzyskano po zastosowaniu dawek przekraczających zalecane dawkowanie terapeutyczne.¹

Charakterystyka farmakokinetyczna tiotropium

Wchłanianie

Po inhalacji proszku u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność tiotropium wynosi 19,5%, co wskazuje na wysoką biodostępność frakcji docierającej do płuc. Dla porównania, biodostępność tiotropium podanego doustnie w formie roztworu jest znacznie niższa i wynosi jedynie 2-3%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane relatywnie szybko, po 5-7 minutach od inhalacji. U pacjentów z POChP w stanie stacjonarnym maksymalne stężenia tiotropium w osoczu wynosiły 12,9 pg/ml i charakteryzowały się szybkim spadkiem, co potwierdza dystrybucję wielokompartmentową. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym utrzymywały się na poziomie 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu tiotropium w postaci proszku do inhalacji jest porównywalna z ekspozycją po inhalacji roztworu tiotropium.²

Dystrybucja

Tiotropium wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 72%. Objętość dystrybucji leku jest znaczna i wynosi 32 l/kg. Dokładne stężenie tiotropium w płucach nie zostało określone, jednak sposób podania sugeruje, że jest ono znacząco wyższe niż stężenie osiągane w osoczu. W badaniach przeprowadzonych na szczurach wykazano, że tiotropium w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.³

Metabolizm

Tiotropium charakteryzuje się niskim stopniem biotransformacji. Badania wykazały, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropium ulega nieenzymatycznej hydrolizie do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁴

Pozostała część leku (<20% dawki dożylnej) metabolizowana jest na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, po której następuje sprzęganie z glutationem, prowadzące do powstania różnorodnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość hamowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 i 3A4, takie jak chinidyna, ketokonazol i gestoden. Izoenzymy CYP 2D6 i 3A4 biorą zatem udział w szlaku metabolicznym odpowiedzialnym za biotransformację mniejszej części podanej dawki tiotropium.⁵

Warto podkreślić, że bromek tiotropium, nawet w stężeniach przekraczających terapeutyczne, nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.⁶

Eliminacja

Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP waha się w zakresie od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens u młodych, zdrowych ochotników po podaniu dożylnym wynosi 880 ml/min. Po dożylnym podaniu leku, tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). W przypadku podania w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP, w stanie stacjonarnym jedynie 7% (1,3 μg) niezmienionego leku jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a pozostała część, głównie niewchłonięta w jelitach, wydalana jest z kałem.⁷

Klirens nerkowy tiotropium przekracza wartość klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałej terapii wziewnej, z podawaniem leku raz na dobę, u pacjentów z POChP farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest do 7-go dnia stosowania, bez dalszej kumulacji leku.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Tiotropium charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od zastosowanej formulacji farmaceutycznej.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zgodnie z oczekiwaniami, podobnie jak w przypadku innych leków eliminowanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium. U pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat klirens nerkowy wynosi 365 ml/min, natomiast u pacjentów powyżej 65 roku życia spada do 271 ml/min. Co istotne, zmniejszenie to nie skutkuje odpowiednim zwiększeniem wartości AUC0-6ss (pole pod krzywą stężenia w czasie) czy Cmax,ss (maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym).¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z POChP z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) po podaniu tiotropium w postaci inhalacji raz na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego obserwowano nieznacznie wyższe wartości AUC0-6,ss (o 1,8-30%) przy wartościach Cmax,ss porównywalnych do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min).¹¹

W przypadku pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min), dożylne podanie tiotropium powodowało dwukrotnie większą ekspozycję ogólnoustrojową na lek (AUC0-4godz. wyższe o 82% i Cmax wyższe o 52%) w porównaniu do pacjentów z POChP i prawidłową czynnością nerek. Te wyniki zostały potwierdzone przez pomiary stężeń w osoczu po inhalacji proszku do inhalacji.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna znacząco wpływać na farmakokinetykę tiotropium ze względu na dominującą rolę wydalania nerkowego (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) oraz prosty, nieenzymatyczny mechanizm hydrolizy estru prowadzący do powstania farmakologicznie nieaktywnych metabolitów.¹³

Różnice etniczne

Analizy porównawcze wykazały, że średnie stężenia tiotropium w osoczu 10 minut po inhalacji w stanie stacjonarnym były o 20% do 70% wyższe u pacjentów japońskich z POChP w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Istotne jest, że pomimo tej różnicy, nie zaobserwowano wyższej śmiertelności ani zwiększonego ryzyka sercowego u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Należy zaznaczyć, że dane farmakokinetyczne dotyczące innych grup etnicznych i ras są ograniczone.¹⁴

Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące farmakokinetyki tiotropium w populacji pediatrycznej znajdują się w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi tiotropium.¹⁶

Dane o preparacie

Tiotropium Elpen jest dostępny w postaci proszku do inhalacji, podzielonego, zawierającego 10 mikrogramów/dawkę inhalacyjną. Każdy blister zawiera 16 mikrogramów tiotropiowego bromku jednowodnego, co odpowiada 13 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora Elpenhaler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium. Preparat zawiera także jako substancję pomocniczą laktozę jednowodną (11,86 mg w każdym blistrze).¹⁷