Właściwości farmakodynamiczne
Tiotropium Elpen 10 mcg/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne tiotropium – wprowadzenie

Bromek tiotropium, aktywny składnik leku Tiotropium Elpen (10 mikrogramów/dawkę inhalacyjną), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne” (kod ATC: R03BB04). Substancja ta charakteryzuje się unikatowym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jej skuteczność w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).¹

Mechanizm działania

Bromek tiotropium jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, określanym w medycynie klinicznej jako lek przeciwcholinergiczny. Jego działanie opiera się na wiązaniu się z receptorami muskarynowymi obecnymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, co prowadzi do zahamowania cholinergicznego (zwężającego oskrzela) działania acetylocholiny wydzielanej przez zakończenia nerwów przywspółczulnych.²

Tiotropium wykazuje podobne powinowactwo do wszystkich podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Działa jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, co prowadzi do rozszerzenia oskrzeli. Efekt ten jest zależny od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwałe działanie leku przypisuje się bardzo powolnej dysocjacji cząsteczki tiotropium od receptora M3, gdzie okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy niż w przypadku ipratropium.³

Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropium stosowany wziewnie wykazuje wybiórczą, miejscową aktywność w oskrzelach. Stężenia terapeutyczne znajdują się w dopuszczalnym zakresie, przy którym nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli po zastosowaniu tiotropium jest przede wszystkim efektem działania miejscowego w drogach oddechowych, a nie działania ogólnoustrojowego. Istotną cechą tiotropium jest szybsza dysocjacja od receptora M2 niż od receptora M3, co wykazano w badaniach in vitro jako kinetycznie zależną selektywność wobec podtypu receptora M3 względem M2. Ta właściwość, w połączeniu z dużą siłą działania i wolną dysocjacją od receptora M3, przekłada się klinicznie na znaczące i długotrwałe działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów z POChP.⁵

Wpływ na elektrofizjologię serca

W badaniu oceniającym wpływ tiotropium na odstęp QT, przeprowadzonym z udziałem 53 zdrowych ochotników, bromek tiotropium podawany w dawkach 18 μg oraz 54 μg (dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej) przez 12 dni nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Podstawowy program badań klinicznych obejmował cztery roczne i dwa półroczne randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyło łącznie 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropium). Program roczny składał się z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz dwóch badań z kontrolą aktywną (ipratropium), natomiast dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. W tych badaniach oceniano różne parametry, w tym czynność płuc oraz istotne dla zdrowia wskaźniki takie jak duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia.⁷

Wpływ na czynność płuc

Podanie bromku tiotropium raz na dobę prowadziło do znaczącej poprawy czynności płuc (wartości FEV1 – natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej oraz FVC – natężonej pojemności życiowej) już po 30 minutach od przyjęcia pierwszej dawki. Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez pełne 24 godziny. Stan stacjonarny farmakodynamiczny osiągany był w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie bronchodylatacyjne obserwowano trzeciego dnia terapii.⁸

Tiotropium powodował również znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji.⁹

W randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 105 pacjentów z POChP, wykazano, że działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez pełne 24 godziny między kolejnymi dawkami, niezależnie od pory podania leku (rano czy wieczorem).¹⁰

Wpływ na duszność i tolerancję wysiłku

W badaniach klinicznych trwających do 12 miesięcy wykazano, że tiotropium powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością, ocenianą przy użyciu kwestionariusza Transition Dyspnoea Index. Co istotne, poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.¹¹

Przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP, które miały na celu ocenę wpływu zmniejszenia uczucia duszności na tolerancję wysiłku. Wykazano w nich, że sześciotygodniowe leczenie bromkiem tiotropium znacząco poprawiało ograniczony z powodu objawów choroby czas tolerancji wysiłku. W porównaniu do placebo, podczas ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu, poprawę czasu wysiłku oszacowano na 19,7% w badaniu A i 28,3% w badaniu B.¹²

Wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia

W dziewięciomiesięcznym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo, obejmującym 492 pacjentów, wykazano, że bromek tiotropium poprawiał jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co oceniano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropium, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (więcej niż 4 jednostki) był o 10,9% wyższy w porównaniu z placebo (59,1% vs 48,2%, p = 0,029). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p = 0,001; przedział ufności: 1,69– 6,68).¹³

Analiza poddomen kwestionariusza SGRQ wykazała znaczącą statystycznie poprawę w każdej z kategorii: dla poddomeny „objawy” – 8,19 jednostki, dla poddomeny „aktywność” – 3,91 jednostki oraz dla poddomeny „wpływ na życie codzienne” – 3,61 jednostki.¹⁴

Wpływ na zaostrzenia POChP

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP dowiodło, że bromek tiotropium statystycznie znamiennie zmniejszał odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (z 32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie redukował liczbę zaostrzeń o 19% (z 1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego).¹⁵

Ponadto zaobserwowano, że 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropium i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p = 0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (z 0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego).¹⁶

W rocznym randomizowanym, podwójnie zaślepionym i podwójnie maskowanym badaniu prowadzonym w równoległych grupach porównano wpływ leczenia bromkiem tiotropium (raz na dobę) z wpływem leczenia salmeterolem (50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę) na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku.¹⁷

† Czas [dni] odnosi się do 1. kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.
§ Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały.
* Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.¹⁸

W porównaniu do salmeterolu, bromek tiotropium spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni vs 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P < 0,001). Tiotropium istotnie wydłużył również czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia wymagającego hospitalizacji (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P < 0,001).<sup data-drug="Tiotropium Elpen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do salmeterolu bromek tiotropium spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P < 0,001). Tiotropium spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacji) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P 19

Długoterminowe badania kliniczne

Badania powyżej roku, do czterech lat

W czteroletnim podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo, z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało tiotropium), obserwowano długoterminowe efekty terapii tiotropium. Wykazano, że poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez cały czteroletni okres obserwacji.²⁰

W grupie pacjentów leczonych tiotropium zanotowano wyższy odsetek osób, które ukończyły co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% vs 55,4%, p < 0,001). Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla tiotropium oraz placebo.<sup data-drug="Tiotropium Elpen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p 21

Co niezwykle istotne, podczas leczenia tiotropium ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (współczynnik ryzyka HR tiotropium/placebo wyniósł 0,84; 95% CI = 0,73; 0,97).²²

Leczenie tiotropium zmniejszyło ponadto ryzyko niewydolności oddechowej (rejestrowanej na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 vs 1,68 przypadku na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81; 95% CI = 0,65; 0,999).²³

Badanie z aktywną kontrolą tiotropium

Przeprowadzono również długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, którego celem było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa bromku tiotropium w proszku do inhalacji oraz bromku tiotropium w roztworze do inhalacji. W badaniu uczestniczyło 5694 pacjentów otrzymujących bromek tiotropium w proszku do inhalacji oraz 5711 pacjentów otrzymujących bromek tiotropium w roztworze do inhalacji.²⁴

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz najmniejsza wartość FEV1 (przed podaniem dawki) w badaniu cząstkowym obejmującym 906 pacjentów.²⁵

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny w obu badanych grupach (wskaźnik ryzyka [bromek tiotropium w proszku do inhalacji/bromek tiotropium w roztworze do inhalacji] 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla bromku tiotropium w proszku do inhalacji i 756 dni dla bromku tiotropium w roztworze do inhalacji.²⁶

Rozszerzające oskrzela działanie bromku tiotropium w proszku do inhalacji utrzymywało się przez ponad 120 tygodni i było zbliżone do działania bromku tiotropium w roztworze do inhalacji. Średnia różnica w najmniejszym FEV1 między obiema postaciami leku wynosiła 0,010 L (95% CI -0,018 do 0,038 L).²⁷

W badaniu TioSpir, przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu, porównującym bromek tiotropium w roztworze do inhalacji i bromek tiotropium w proszku do inhalacji, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla obu postaci leku podczas całego okresu badania (współczynnik ryzyka [bromek tiotropium w proszku do inhalacji/bromek tiotropium w roztworze do inhalacji] 1,04 przy 95% CI: 0,91 do 1,19).²⁸

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bromku tiotropium we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie.²⁹