Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania racekadotrylu, substancji czynnej produktu leczniczego Tiorfan 100 mg. Omówione zostaną wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, immunotoksyczności, genotoksyczności, wpływu na reprodukcję oraz inne istotne obserwacje farmakologiczne.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono 4-tygodniowe badania dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym racekadotrylu u małp i psów, co odpowiada standardowemu okresowi trwania leczenia u ludzi. Wyniki tych badań nie wykazały działania toksycznego przy zastosowaniu dawek do 1250 mg/kg/dobę u małp i 200 mg/kg u psów. Wartości te odpowiadają współczynnikom bezpieczeństwa wynoszącym odpowiednio 625 i 62 w porównaniu do dawek stosowanych u ludzi.²

Immunotoksyczność

Krótkoterminowe badania immunotoksyczności prowadzone na myszach przez okres do 1 miesiąca nie wykazały immunotoksycznego działania racekadotrylu.³ Natomiast podczas długotrwałego, trwającego 1 rok, leczenia dorosłych małp dawką 500 mg/kg/dobę zaobserwowano wystąpienie uogólnionych infekcji i zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej na szczepienie. Co istotne, takich działań nie obserwowano przy niższej dawce wynoszącej 120 mg/kg/dobę.⁴

Podobne obserwacje poczyniono u psów, którym podawano racekadotryl w dawce 200 mg/kg/dobę przez 26 tygodni. W tej grupie zwierząt również odnotowano wystąpienie infekcji oraz zaburzenie niektórych parametrów dotyczących odpowiedzi immunologicznej. Znaczenie kliniczne tych odkryć nie zostało jednoznacznie określone.⁵

Genotoksyczność i badania rakotwórczości

W standardowych badaniach przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazano genotoksyczności ani działania klastogennego racekadotrylu. Oznacza to, że substancja nie wykazuje potencjału do uszkadzania materiału genetycznego ani powodowania aberracji chromosomowych.⁶

Warto odnotować, że nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego racekadotrylu. Decyzja ta była uzasadniona krótkim czasem trwania leczenia tym lekiem w praktyce klinicznej.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzone badania nie wykazały specyficznego szkodliwego działania racekadotrylu na reprodukcję i rozwój. Ocena obejmowała kompleksowe badania dotyczące:

• wpływu na płodność
• rozwoju wczesnozarodkowego
• rozwoju przedurodzeniowego
• rozwoju pourodzeniowego

Badania uwzględniały zarówno działanie na organizm matki, jak i na rozwój zarodka i płodu, nie ujawniając istotnych nieprawidłowości.⁸

Inne działania niekliniczne

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również inne działania niepożądane, które występowały jednak wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi. Do tych działań należały:

• Ciężka anemia – najczęściej o charakterze aplastycznym (związana z upośledzeniem funkcji szpiku kostnego)
• Zwiększona diureza – wzmożone wydalanie moczu
• Ketonuria – obecność ciał ketonowych w moczu
• Biegunka

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone, zwłaszcza że występowały one po dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne.⁹

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego

Dodatkowe farmakologiczne badania dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały szkodliwego działania racekadotrylu na kluczowe układy organizmu, w szczególności na:

• Ośrodkowy układ nerwowy
• Układ sercowo-naczyniowy
• Funkcje oddechowe

Zaobserwowano natomiast interakcje z innymi substancjami aktywnymi farmakologicznie. U zwierząt laboratoryjnych racekadotryl wykazał zdolność do:

• Zwiększania działania butylohioscyny na pasaż jelitowy
• Nasilania przeciwdrgawkowego działania fenytoiny

Obserwacje te mogą mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu tych leków w praktyce klinicznej.¹⁰