Właściwości farmakokinetyczne
Tiorfan 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne racekadotrylu

Racekadotryl, substancja czynna produktu leczniczego Tiorfan 100 mg, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania. Dokładne poznanie tych procesów ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia działania leku w organizmie pacjenta.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym racekadotryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Istotną cechą farmakokinetyki tego związku jest fakt, że ekspozycja w stanie równowagi dynamicznej jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną po podaniu pojedynczej dawki. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność racekadotrylu, jednakże powoduje opóźnienie osiągnięcia maksymalnego stężenia o około 1,5 godziny.¹

Dystrybucja

Badania z użyciem racekadotrylu znakowanego węglem 14C u zdrowych ochotników wykazały, że stężenie związku w osoczu jest znacząco wyższe w porównaniu do innych kompartmentów – około 200-krotnie większe niż w komórkach krwi i 3-krotnie większe niż w całej krwi. Wskazuje to na niewielki stopień wiązania się leku z krwinkami. Średnia względna objętość dystrybucji w osoczu wynosi 66,4 kg, co świadczy o umiarkowanej dystrybucji węgla radioaktywnego w tkankach.²

Aktywny metabolit racekadotrylu – tiorfan [(RS)-N-(1-oksy-2-(merkaptometylo)-3-fenylopropylo) glicyna] – wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza. Około 90% tego metabolitu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.³

Czas trwania i stopień oddziaływania

Farmakokinetyka racekadotrylu charakteryzuje się zależnością efektu od zastosowanej dawki. Najwyższy stopień inhibicji enkefalinazy w osoczu osiągany jest około 2 godzin po podaniu leku i odpowiada zahamowaniu aktywności enzymu o 75% po zastosowaniu dawki 100 mg. Czas trwania inhibicji enkefalinazy wynosi około 8 godzin.⁴

Metabolizm

Okres półtrwania racekadotrylu, mierzony jako zahamowanie aktywności enkefalinazy w osoczu, wynosi około 3 godziny. Racekadotryl podlega szybkiej hydrolizie do tiorfanu, swojego aktywnego metabolitu. Tiorfan jest następnie przekształcany w szereg nieaktywnych metabolitów, wśród których zidentyfikowano:⁵

• Sulfotlenek S-metylotiorfanu
• S-metylotiorfan
• Kwas 2-metanosulfinylometylopropionowy
• Kwas 2-metylosulfanylometylopropionowy

Wymienione metabolity stanowią łącznie ponad 10% ogólnoustrojowej ekspozycji na lek pierwotny. Dodatkowo, w moczu i kale wykryto również inne, mniejsze metabolity racekadotrylu.⁶

Istotną cechą farmakokinetyki racekadotrylu jest brak kumulacji w organizmie pomimo wielokrotnego podawania.⁷

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wskazują, że racekadotryl, jego aktywny metabolit tiorfan oraz cztery główne nieaktywne metabolity nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na aktywność głównych izoform cytochromu P450:⁸

• CYP 3A4
• CYP 2D6
• CYP 2C9
• CYP 1A2
• CYP 2C19

Podobnie, nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu racekadotrylu, tiorfanu i czterech głównych nieaktywnych metabolitów na indukcję aktywności głównych izoenzymów CYP (rodziny 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, rodziny 1A, 2E1) oraz enzymów UGT (wiążących lek z kwasem glukuronowym w wątrobie).⁹

Racekadotryl nie wpływa na wiązanie z białkami osocza innych substancji czynnych charakteryzujących się silnym powinowactwem do białek, takich jak:¹⁰

• Tolbutamid
• Warfaryna
• Kwas niflumowy
• Digoksyna
• Fenytoina

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby (marskość wątroby, stopień B klasyfikacji Child-Pugh) profil kinetyczny aktywnego metabolitu racekadotrylu wykazuje:¹¹

• Podobne wartości Tmax i T½ jak u osób zdrowych
• Mniejsze Cmax (-65%)
• Mniejsze AUC (-29%)

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 11-39 ml/min) profil kinetyczny aktywnego metabolitu racekadotrylu charakteryzuje się następującymi zmianami w porównaniu do zdrowych ochotników (klirens kreatyniny >70 ml/min):^{70 ml/min).”>12}

• Mniejsze Cmax (-49%)
• Większe AUC (+16%)
• Wydłużony okres półtrwania (T½)

Populacja pediatryczna

Profil farmakokinetyczny racekadotrylu w populacji pediatrycznej jest zbliżony do obserwowanego u osób dorosłych. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2,5 godzinie od podania. Istotnym aspektem jest brak kumulacji leku w organizmie nawet po wielokrotnym podaniu co 8 godzin przez 7 dni.¹³

Wydalanie

Racekadotryl jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów – zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, które odpowiada za 81,4% całkowitej eliminacji leku. Znacznie mniejsza część (około 8%) jest wydalana z kałem. Wydalanie przez płuca ma marginalne znaczenie i stanowi mniej niż 1% podanej dawki.¹⁴