Właściwości farmakodynamiczne leku Telmycar (80 mg + 25 mg)

Telmycar to złożony produkt leczniczy, należący do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA07). Zawiera dwie substancje czynne: telmisartan (80 mg) – selektywny antagonista receptora angiotensyny II oraz hydrochlorotiazyd (25 mg) – diuretyk tiazydowy. Połączenie tych składników wykazuje działanie addytywne w obniżaniu ciśnienia tętniczego, co prowadzi do silniejszego efektu hipotensyjnego niż w przypadku stosowania każdego składnika osobno. Przy dawkowaniu raz na dobę, Telmycar zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym okresie terapeutycznym.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Telmisartan – selektywny antagonista receptora AT1

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1), skuteczny po podaniu doustnym. Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, odpowiedzialnego za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z tym receptorem, przy czym nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych. Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 jest długotrwałe.²

Istotną cechą telmisartanu jest brak powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Lek zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu, nie wpływając na aktywność reninową osocza. Nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), który odpowiada również za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie obserwuje się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje mierzalny do 48 godzin po podaniu.⁴

Hydrochlorotiazyd – diuretyk tiazydowy

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych proporcjach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu powoduje:⁵

• zmniejszenie objętości osocza
• zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• zwiększenie wydzielania aldosteronu
• zwiększenie utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• zmniejszenie stężenia potasu w surowicy

Jednoczesne podawanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, łagodzi utratę potasu związaną z działaniem diuretyków. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu rozpoczyna się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest po 4-8 tygodniach regularnego stosowania i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁷

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia potwierdzają, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których parametr określany jako „through to peak ratio” (stosunek działania na koniec okresu dawkowania do maksymalnego działania) wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg telmisartanu.⁸

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

W badaniu z udziałem pacjentów nieodpowiadających na dawkę 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, wykazano istotnie większy efekt hipotensyjny po zastosowaniu dawki 80 mg/25 mg. Ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się dodatkowo o 2,7/1,6 mmHg (różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 80 mg/12,5 mg.¹⁰

W badaniu kontrolnym z dawką 80 mg/25 mg, obserwowano dalsze obniżanie ciśnienia, co ostatecznie doprowadziło do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg (odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe).¹¹

Łączna analiza dwóch podobnych 8-tygodniowych badań klinicznych, porównujących Telmycar 80 mg/25 mg z produktem zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg/25 mg, wykazała istotnie większy efekt hipotensyjny Telmycaru. Różnica w obniżeniu ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wyniosła 2,2/1,2 mmHg na korzyść telmisartanu z hydrochlorotiazydem.¹²

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze wraca do wartości sprzed terapii stopniowo, w ciągu kilku dni, bez wystąpienia nadciśnienia z „odbicia” (rebound hypertension). W badaniach klinicznych porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza podczas stosowania telmisartanu niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.¹³

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oceniało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz kombinacji obu leków na parametry sercowo-naczyniowe u 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA), chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią).¹⁴

Wyniki badania wykazały porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 16,7% pacjentów przyjmujących telmisartan i 16,5% pacjentów przyjmujących ramipryl. Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13).¹⁵

Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny był podobny w obu grupach: 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu. Potwierdzono również porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem) ze współczynnikiem ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08, p (non-inferiority) = 0,0004).¹⁶

W badaniu TRANSCEND pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE (n=5926) otrzymywali telmisartan 80 mg lub placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, ze współczynnikiem ryzyka 0,92; 95% CI 0,81–1,05; p=0,22). Jednakże w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem) wykazano korzyści telmisartanu w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka 0,87; 95% CI 0,76-1,00; p=0,048).¹⁷

Nie wykazano różnic między grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24). U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej obserwowano kaszel i obrzęk naczynioruchowy niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano niedociśnienie.¹⁸

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem monoterapii którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w grupie otrzymującej terapię skojarzoną zaobserwowano większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgonów ogółem, a także znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u tej populacji pacjentów.¹⁹

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%) [ryzyko względne 1,43; 95% CI 1,00–2,06]. Częstość posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) niż placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07; 95% CI 1,14–3,76]. Obserwowany wzrost częstości występowania posocznicy może być przypadkowy lub spowodowany nieznanym mechanizmem.²⁰

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oceniały skuteczność jednoczesnego zastosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²²

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te są również istotne dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

W związku z powyższym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Zostało ono przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren stwierdzono więcej zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz wyższe częstości występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo.²⁵

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dotychczas nie ustalono jednak wpływu produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych.²⁶

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ (hydrochlorotiazydu) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Przeprowadzono dwa istotne badania w tym zakresie:²⁷

Badania te jednoznacznie wskazują na zależność między dawką kumulacyjną hydrochlorotiazydu a zwiększonym ryzykiem występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry, przy czym ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadku nowotworów złośliwych warg.²⁸