Właściwości farmakokinetyczne leku Telmycar (telmisartan + hydrochlorotiazyd)

Telmycar (80 mg telmisartanu + 25 mg hydrochlorotiazydu) wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne wynikające z profili obu substancji czynnych. Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu nie wpływa na farmakokinetykę żadnej z tych substancji u zdrowych osób.¹

Wchłanianie

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu stosunkowo szybko – w okresie od 0,5 do 1,5 godziny. Należy zwrócić uwagę na zmienną biodostępność w zależności od dawki – całkowita biodostępność wynosi 42% przy dawce 40 mg oraz zwiększa się do 58% przy dawce 160 mg. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa na parametry farmakokinetyczne telmisartanu, powodując zmniejszenie biodostępności. Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) ulega redukcji o około 6% po podaniu tabletki 40 mg oraz o około 19% po dawce 160 mg. Po trzech godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobne wartości, niezależnie od obecności pokarmu. Warto podkreślić, że niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powoduje zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas kontynuacji leczenia telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu.²

Hydrochlorotiazyd zawarty w produkcie Telmycar osiąga maksymalne stężenie w osoczu nieco później niż telmisartan – w okresie od 1 do 3 godzin po podaniu doustnym. Badania wydzielania nerkowego wykazały, że całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi około 60%.³

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%, z czego głównie wiąże się z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest znaczna i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie z tkankami poza łożyskiem naczyniowym. ^{99,5%), głównie z albuminą i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>4}

Hydrochlorotiazyd wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza na poziomie 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 0,83 do 1,14 l/kg, co świadczy o mniejszym stopniu dystrybucji tkankowej w porównaniu z telmisartanem.⁵

Metabolizm

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez proces sprzęgania z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstaje farmakologicznie nieaktywny acyloglukuronid. Jest to jedyny metabolit zidentyfikowany u ludzi. Badania z zastosowaniem telmisartanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C wykazały, że glukuronid stanowi około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Ważną cechą metabolizmu telmisartanu jest brak udziału izoenzymów cytochromu P450.⁶

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie ludzkim i jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja

Telmisartan jest eliminowany głównie drogą kałową poprzez wydalanie żółciowe. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C, ponad 97% podanej dawki zostało wydalone z kałem. W moczu wykryto jedynie niewielkie ilości substancji. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest znaczny i przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest długi i wynosi ponad 20 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>8}

Hydrochlorotiazyd jest wydalany praktycznie całkowicie w postaci niezmienionej przez nerki. Około 60% dawki podanej doustnie jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż u telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Telmisartan wykazuje farmakokinetykę nieliniową w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Zwiększenie dawki powoduje nieproporcjonalnie większy wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC). Oznacza to, że podwojenie dawki może skutkować więcej niż dwukrotnym wzrostem ekspozycji ogólnoustrojowej.¹⁰

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia w osoczu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje istotnych różnic między populacją osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a osobami młodszymi. Oznacza to, że u pacjentów geriatrycznych nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹²

Wpływ płci na farmakokinetykę

Obserwuje się istotne różnice międzypłciowe w farmakokinetyce telmisartanu. Stężenie tej substancji w osoczu jest na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Mimo to, w badaniach klinicznych nie wykazano istotnego wzmożenia odpowiedzi farmakologicznej ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹³

W przypadku hydrochlorotiazydu również zaobserwowano tendencję do występowania większego stężenia w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnice te nie są uważane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawki.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe telmisartanu jest minimalne i nie wpływa na jego klirens ogólnoustrojowy. Dane kliniczne dotyczące pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) wskazują, że u takich pacjentów nie ma konieczności dostosowania dawki. Warto podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy, co ma znaczenie przy planowaniu terapii u pacjentów dializowanych.¹⁵

W przeciwieństwie do telmisartanu, hydrochlorotiazyd wykazuje istotne zmiany farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U takich osób szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W badaniach u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z całkowitym brakiem czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu do około 34 godzin.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotne zmiany w biodostępności telmisartanu. U tych pacjentów odnotowano zwiększenie całkowitej biodostępności do poziomu bliskiego 100%. Pomimo zwiększonej biodostępności, okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷