Właściwości farmakodynamiczne
Telmisartan EGIS 80 mg

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan EGIS należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Jest to wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II (typ AT1), aktywny po zastosowaniu doustnym. Mechanizm działania opiera się na wysokim powinowactwie do receptora AT1, dzięki czemu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z tym podtypem receptora. Co istotne, wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 ma charakter długotrwały, a substancja nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego wobec tego receptora.¹

Wykazano, że telmisartan charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec receptora AT1, nie wykazując powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Warto podkreślić, że funkcja tych receptorów nie została w pełni poznana, podobnie jak potencjalne skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.²

W profilu farmakodynamicznym telmisartanu na szczególną uwagę zasługują następujące właściwości:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w organizmie
• Brak wpływu na aktywność reninową osocza
• Brak blokady kanałów jonowych
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy, co przekłada się na mniejsze ryzyko działań niepożądanych związanych z bradykininą w porównaniu do inhibitorów ACE

³

U pacjentów dawka 80 mg telmisartanu powoduje niemal całkowite zahamowanie zwiększenia ciśnienia tętniczego wywołanego przez angiotensynę II. Efekt ten utrzymuje się przez 24 godziny i można go stwierdzić nawet po 48 godzinach od przyjęcia leku, co wskazuje na długotrwałe działanie substancji.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo, począwszy od 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest po 4-8 tygodniach systematycznego stosowania i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁵

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że efekt hipotensyjny telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny po przyjęciu leku, obejmując również ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Wskazują na to wyniki badań kontrolowanych placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (through to peak ratio) systematycznie przekraczał 80% zarówno po dawce 40 mg, jak i 80 mg. Co istotne, w przypadku ciśnienia skurczowego wykazano wyraźną zależność czasu powrotu do wartości wyjściowych od zastosowanej dawki leku. Natomiast dla ciśnienia rozkurczowego dane w tym zakresie są niejednoznaczne.⁶

Porównanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca. Warto zaznaczyć, że udział mechanizmów moczopędnych i natriuretycznych w działaniu hipotensyjnym leku nie został jeszcze jednoznacznie określony.⁷

Badania kliniczne wykazały, że skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak:⁸

• Amlodypina (antagonista wapnia)
• Atenolol (beta-adrenolityk)
• Enalapril (inhibitor ACE)
• Hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy)
• Lizynopryl (inhibitor ACE)

Istotną zaletą telmisartanu w porównaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny jest znacząco mniejsza częstość występowania suchego kaszlu, co potwierdzono w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących te metody leczenia przeciwnadciśnieniowego.⁹

Po przerwaniu terapii telmisartanem ciśnienie tętnicze wraca stopniowo do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez występowania zjawiska odbicia (rebound effect), co jest istotną zaletą z punktu widzenia bezpieczeństwa pacjenta.¹⁰

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and In Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) stanowi kluczowe źródło danych na temat skuteczności telmisartanu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych. W tym badaniu porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na punkty końcowe związane z układem sercowo-naczyniowym u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.¹¹

Kryteria włączenia do badania obejmowały:

• Chorobę wieńcową
• Udar mózgu w wywiadzie
• Przejściowy atak niedokrwienia mózgu (TIA)
• Chorobę tętnic obwodowych
• Cukrzycę typu 2 z towarzyszącymi objawami uszkodzenia narządu docelowego (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:¹²

• Telmisartan w dawce 80 mg (n=8542)
• Ramipryl w dawce 10 mg (n=8576)
• Kombinacja telmisartanu 80 mg i ramiprylu 10 mg (n=8502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku. Wyniki badania wykazały porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego:¹³

• Zgon sercowo-naczyniowy
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wyniosła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10; p=0,0019). Podobną skuteczność wykazano również w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem), a odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁴

Co istotne, w grupie leczonej telmisartanem rzadziej obserwowano kaszel i obrzęk naczynioruchowy w porównaniu do pacjentów przyjmujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano niedociśnienie tętnicze.¹⁵

Terapia skojarzona telmisartanem i ramiprylem nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Co więcej, w grupie stosującej leczenie skojarzone obserwowano wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz większą częstość występowania hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń, co skłania do stwierdzenia, że taka kombinacja nie jest zalecana w tej populacji pacjentów.¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE, spełniający pozostałe kryteria włączenia podobne jak w badaniu ONTARGET. Uczestnikom przydzielono leczenie telmisartanem w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972) jako uzupełnienie terapii standardowej. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego badania między grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22). Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00; p=0,048)]. Nie odnotowano korzyści w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).¹⁸

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar mózgu, zaobserwowano większą częstość występowania posocznicy w grupie leczonej telmisartanem (0,70%) w porównaniu z grupą placebo (0,49%), przy ryzyku względnym wynoszącym 1,43 (95% CI 1,00-2,06). Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) niż w grupie placebo (0,16%), przy ryzyku względnym 2,07 (95% CI 1,14-3,76). Należy jednak podkreślić, że zwiększona częstość posocznicy może mieć charakter przypadkowy lub wiązać się z niepoznanym dotąd mechanizmem.¹⁹

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET oraz VA NEPHRON-D – dostarczyły cennych informacji na temat jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz/lub śmiertelności i chorobowości sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych tych klas leków, wyniki te mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Na podstawie tych obserwacji nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Zostało ono przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym:²³

• Większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek w grupie leczonej aliskirenem

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku od 6 do <18 lat.²⁴

Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów:

• W wieku 6 do <18 lat
• Z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą
• O masie ciała ≥20 kg i ≤120 kg (średnia masa ciała 74,6 kg)
• Bez rozpoznanego wtórnego nadciśnienia tętniczego

Pacjenci otrzymywali telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez okres czterech tygodni. W niektórych przypadkach zastosowano dawki przewyższające te zalecane w leczeniu nadciśnienia u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do 160 mg testowanej u dorosłych.²⁵

Wyniki badania przedstawiono w poniższej tabeli:

* wartości po skorygowaniu o grupę wiekową, w nawiasach podano błąd standardowy²⁶

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu u pacjentów pediatrycznych były generalnie podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Nie przeprowadzono oceny długotrwałej terapii telmisartanem u dzieci i młodzieży. Warto zaznaczyć, że w badanej grupie pediatrycznej zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofili, zjawisko niespotykane u dorosłych pacjentów. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.²⁷

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży, co wskazuje na potrzebę przeprowadzenia dalszych badań w tej grupie wiekowej.