Właściwości farmakodynamiczne
Tadamen 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, jako substancja czynna produktu leczniczego Tadamen, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jego działanie opiera się na selektywnym i odwracalnym hamowaniu specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5), co prowadzi do określonych efektów farmakologicznych wykorzystywanych w terapii zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu polega na hamowaniu aktywności PDE5, co w obecności stymulacji seksualnej prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Jest to kluczowy etap, który indukuje relaksację mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek prącia, co w konsekwencji umożliwia wystąpienie erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wywołuje erekcji w przypadku braku stymulacji seksualnej, co stanowi istotny aspekt jego profilu farmakodynamicznego.²

Selektywność działania enzymatycznego

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy. Ta selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż minimalizuje potencjalne działania niepożądane wynikające z hamowania innych izoenzymów. Tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobnie wysoka selektywność dotyczy PDE3 – enzymu o kluczowym znaczeniu dla kurczliwości mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych.”>3}

W kontekście potencjalnego wpływu na narząd wzroku, tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym obecny w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Ponadto, działanie tadalafilu na PDE5 jest ponad 10 000 razy silniejsze niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania efektywności czasowej

W celu określenia czasu działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów. Wyniki tych badań wykazały, że tadalafil w sposób istotny statystycznie poprawia funkcję erekcyjną i umożliwia odbycie udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Co ważne, efekt terapeutyczny w postaci zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na parametry układu sercowo-naczyniowego u zdrowych ochotników, nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w porównaniu z grupą placebo. Obserwowane zmiany ciśnienia tętniczego były minimalne – w pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, a w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Nie odnotowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁶

Wpływ na narząd wzroku

W specjalistycznych badaniach okulistycznych oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella, który umożliwia wykrycie zaburzeń w rozróżnianiu kolorów niebieskiego i zielonego. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. W trakcie wszystkich przeprowadzonych badań klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie i występowały z częstością mniejszą niż 0,1%.<sup data-drug="Tadamen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu oceniającym wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) za pomocą 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają małe powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

W celu oceny potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem mężczyzn. Badania obejmowały:

• jeden protokół 6-miesięczny z dawką 10 mg stosowaną codziennie
• jeden protokół 6-miesięczny z dawką 20 mg stosowaną codziennie
• jeden protokół 9-miesięczny z dawką 20 mg stosowaną codziennie

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie liczby i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że z dużym prawdopodobieństwem obserwowane zmiany nie mają znaczenia klinicznego. Nie odnotowano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość plemników, ich morfologia czy stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność w różnych populacjach klinicznych

Kompleksowa ocena skuteczności tadalafilu została przeprowadzona w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnej etiologii, w szerokim zakresie wieku (21-85 lat) i z różnych grup etnicznych. Większość uczestników badań doświadczała zaburzeń erekcji trwających co najmniej rok. W badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach pacjentów, poprawę erekcji zgłosiło 81% osób przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% w grupie placebo.⁹

Analizując wyniki w zależności od nasilenia zaburzeń erekcji, poprawę funkcji erekcyjnej obserwowano u:

• 86% pacjentów z zaburzeniami o łagodnym nasileniu (vs 45% w grupie placebo)
• 83% pacjentów z zaburzeniami o umiarkowanym nasileniu (vs 42% w grupie placebo)
• 72% pacjentów z zaburzeniami o ciężkim nasileniu (vs 19% w grupie placebo)

W podstawowych badaniach skuteczności w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% podejmowanych stosunków płciowych było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹⁰

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem uszkodzenia rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 placebo). Wyniki wykazały, że tadalafil w istotny sposób poprawiał funkcję erekcyjną w tej szczególnej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych stosunków płciowych na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka mogła być modyfikowana zgodnie z preferencjami pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z zaledwie 17% w grupie otrzymującej placebo.¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie kliniczne u pacjentów pediatrycznych z dystrofią mięśniową Duchenne’a

W pojedynczym badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) nie wykazano skuteczności terapeutycznej tadalafilu. Badanie miało konstrukcję randomizowaną, kontrolowaną placebo, prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby w trzech równoległych grupach, a uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie przyjmowali kortykosteroidy.¹²

Protokół badania obejmował 48-tygodniowy okres stosowania podwójnie ślepej próby, podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani do jednej z trzech grup:

• grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• grupa otrzymująca placebo

Jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniono zmianę wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej u pacjentów z DMD. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu badania wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie pacjentów otrzymujących placebo
• -64,7 metrów w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg m.c. (p = 0,307 względem placebo)
• -59,1 metrów w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg m.c. (p = 0,538 względem placebo)

Żadna z przeprowadzonych wtórnych analiz nie dostarczyła dowodów na skuteczność tadalafilu w badanej populacji pediatrycznej. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu obserwowanym u dorosłych oraz z profilem działań niepożądanych spodziewanych u dzieci i młodzieży z DMD leczonych kortykosteroidami.¹³

Należy zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakresie leczenia zaburzeń erekcji.¹⁴