Interakcje leku
Tadalafil Teva 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono głównie z zastosowaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że niektóre badania ograniczały się do dawki 10 mg, co oznacza, że nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne tadalafilu:

• W dawce 200 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15%
• W dawce 400 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie oraz Cmax o 22%

Podobnie, inhibitor proteazy – rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax².

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawir) oraz innymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:

• Erytromycyna
• Klarytromycyna
• Itrakonazol
• Sok grejpfrutowy

Powyższe substancje mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych³.

Białka transportujące

Znaczenie białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało dotychczas w pełni poznane. Istnieje zatem potencjalna możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami, które mogą hamować aktywność białek transportujących⁴.

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi:

• Ryfampicyna zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg
• Inne induktory jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina również mogą powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu

Ograniczenie ekspozycji na tadalafil może skutkować zmniejszeniem jego skuteczności terapeutycznej, jednak dokładny stopień tego zmniejszenia nie został określony⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁶.

Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych odstępach czasowych, wykazały, że interakcje między tadalafilem a azotanami utrzymują się ponad 24 godziny, ale nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Dlatego w sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu (w dawkach 2,5 mg-20 mg), pod ścisłym nadzorem lekarskim i z ciągłym monitorowaniem czynności układu krążenia⁷.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do wystąpienia objawów, w tym omdleń. Z tego powodu nie zaleca się łącznego stosowania tych leków⁸.

W badaniach interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano podobnych efektów po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej, należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki alfa-adrenolityczne, szczególnie u osób starszych. Leczenie powinno rozpoczynać się od najmniejszej dawki, którą następnie można stopniowo dostosowywać⁹.

W badaniach farmakologicznych oceniano wpływ tadalafilu na działanie hipotensyjne różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:

• Leków blokujących kanały wapniowe (amlodypina)
• Inhibitorów ACE (enalapril)
• Beta-adrenolityków (metoprolol)
• Tiazydowych leków moczopędnych (bendrofluazyd)
• Antagonistów receptora angiotensyny II (w różnych dawkach i kombinacjach z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi)

Tadalafil w dawce 10 mg (z wyjątkiem badań z antagonistami receptora angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków¹⁰.

W dodatkowym badaniu analizowano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) i 4 grup leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych jednocześnie, zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od stopnia kontroli ciśnienia. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, spadek ciśnienia był większy, jednak u większości z nich nie towarzyszyły temu objawy hipotensji¹¹.

Tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, jednak jest ono zazwyczaj niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków alfa-adrenolitycznych). Analiza wyników badania klinicznego fazy 3 nie wykazała różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjentów należy jednak poinformować o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych¹².

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych riocyguat nasilał hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5, przy czym nie wykazano korzystnego efektu klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, włączając tadalafil, jest przeciwwskazane¹³.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym zastosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg versus placebo z finasterydem 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ jednak nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu¹⁴.

Inne substancje

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym jednoczesne podawanie tadalafilu (10 mg) z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazało interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/min) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁵.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można się spodziewać przy doustnym podawaniu terbutaliny, chociaż kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jeszcze określone¹⁶.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil mógł w klinicznie istotny sposób zmniejszać lub zwiększać klirens leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19¹⁷.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny oraz R-warfaryny (substraty CYP2C9). Tadalafil nie wpływa również na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę¹⁸.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy¹⁹.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁰.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie zaobserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²¹.

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²².

W przypadku jednoczesnego podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie zaobserwowano niedociśnienia, natomiast zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²³.

Tabela interakcji z produktem leczniczym Tadalafil Teva