Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil

Tadalafil Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Substancją czynną jest tadalafil – selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz wyników kluczowych badań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na selektywnym hamowaniu enzymu PDE5. W warunkach prawidłowej stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu. W konsekwencji zahamowania aktywności PDE5 przez tadalafil, następuje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych członka. Prowadzi to do rozluźnienia mięśni gładkich i zwiększonego napływu krwi do tkanek prącia, co w efekcie umożliwia wystąpienie erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil jest skuteczny wyłącznie przy jednoczesnej stymulacji seksualnej – bez niej lek nie wywołuje efektu terapeutycznego.²

Selektywność względem fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesteraz. Lek działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, które są enzymami występującymi w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobną selektywność (>10 000 razy) wykazano w stosunku do PDE3 – enzymu mającego wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego. Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ działanie na PDE3 mogłoby prowadzić do niepożądanych efektów sercowo-naczyniowych.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>3}

Tadalafil wykazuje również około 700-krotnie większą selektywność wobec PDE5 w porównaniu z PDE6 – enzymem obecnym w siatkówce oka, odpowiedzialnym za odbiór bodźców świetlnych. Taka charakterystyka działania zmniejsza ryzyko wystąpienia zaburzeń widzenia. W odniesieniu do pozostałych izoenzymów (PDE7-PDE10) selektywność tadalafilu jest ponad 10 000 razy większa wobec PDE5.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Czas działania i początek efektu terapeutycznego

W badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu. Wykazano, że lek w sposób istotny statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez długi okres – do 36 godzin od momentu podania. Jest to istotna różnica w porównaniu z innymi lekami z tej grupy terapeutycznej. Warto również podkreślić szybki początek działania tadalafilu – zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia leku, co potwierdzono w badaniach porównawczych względem placebo.⁵

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil w porównaniu z placebo nie powoduje istotnych klinicznie zmian skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg), jak i stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg). Nie obserwowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca. Ten korzystny profil hemodynamiczny potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego, pod warunkiem przestrzegania przeciwwskazań określonych w charakterystyce produktu leczniczego.⁶

Wpływ na narząd wzroku

W specjalistycznych badaniach oceniających potencjalny wpływ tadalafilu na narząd wzroku nie stwierdzono zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego i zielonego) przy zastosowaniu uznanego testu diagnostycznego – 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wynik ten potwierdza niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 obecnego w siatkówce oka. W kontekście wszystkich przeprowadzonych badań klinicznych doniesienia o zmianach w widzeniu barw były rzadkie (poniżej 0,1% przypadków).<sup data-drug="Tadalafil Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy specjalistyczne badania mające na celu ocenę potencjalnego wpływu codziennego stosowania tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg
• Dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg (jedno 6-miesięczne i jedno 9-miesięczne)

W dwóch spośród tych badań odnotowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu. Jednakże, według oceny badaczy, istnieje małe prawdopodobieństwo, aby obserwowane zmiany miały istotne znaczenie kliniczne. Warto podkreślić, że poza wspomnianymi zmianami nie zaobserwowano wpływu leku na inne ważne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także na stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁸

Skuteczność kliniczna w populacji ogólnej

Tadalafil (substancja czynna produktu Tadalafil Teva) w dawkach od 2 do 100 mg został poddany kompleksowej ocenie w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem łącznie 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Populacja uczestników tych badań była zróżnicowana pod wieloma względami:

• Stopień nasilenia zaburzeń erekcji (łagodny, umiarkowany, ciężki)
• Etiologia zaburzeń erekcji (różne przyczyny)
• Wiek pacjentów (21-85 lat)
• Zróżnicowanie etniczne

Większość uczestników badań zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok, co potwierdza przewlekły charakter tych zaburzeń.⁹

W podstawowych badaniach oceniających skuteczność tadalafilu (łącznie 40 badań) wykazano, że:

• 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji (w porównaniu z 35% w grupie placebo)
• Skuteczność leku potwierdzono we wszystkich grupach pacjentów niezależnie od stopnia nasilenia zaburzeń:
  • 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji (vs 45% w grupie placebo)
  • 83% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami erekcji (vs 42% w grupie placebo)
  • 72% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji (vs 19% w grupie placebo)
• 75% stosunków seksualnych w grupie pacjentów stosujących tadalafil zakończyło się powodzeniem, w porównaniu z zaledwie 32% w grupie placebo.

Tak znaczące różnice między grupą aktywnie leczoną a grupą kontrolną potwierdzają wysoką skuteczność kliniczną tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji o różnym nasileniu.¹⁰

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

Przeprowadzono specjalistyczne 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniem rdzenia kręgowego (142 osoby otrzymywały tadalafil, a 44 placebo). Wyniki badania potwierdziły, że tadalafil znacząco poprawia funkcje erekcyjne również w tej szczególnej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia seksualnego na pacjenta podczas stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo było to zaledwie 17%. Wyniki te wskazują na istotną skuteczność tadalafilu u pacjentów z neurologicznym podłożem zaburzeń erekcji.¹¹

Zastosowanie w pediatrii

Przeprowadzono badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), jednak nie wykazano skuteczności tadalafilu w tej populacji pacjentów. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w trzech równoległych grupach, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres obserwacji, podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących:

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• Placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku testu 6-minutowego marszu (6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej, co potwierdzają następujące wyniki średniej zmiany 6MWD obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg masy ciała (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg masy ciała (p = 0,538 vs placebo)

Również przeprowadzone analizy wtórne nie dostarczyły dowodów na skuteczność tadalafilu w badanej populacji. Warto zauważyć, że całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹²

Należy podkreślić, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Zgodnie z informacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego, tadalafil nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.¹³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Tadalafil jako selektywny inhibitor PDE5 wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji o różnej etiologii i nasileniu. Charakteryzuje się korzystnym profilem farmakodynamicznym, co potwierdza jego wysoką selektywność względem PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesteraz. Długi czas działania (do 36 godzin) i szybki początek efektu (już po 16 minutach) stanowią istotne zalety kliniczne leku. Tadalafil nie wywiera istotnego wpływu na parametry hemodynamiczne, co zwiększa jego bezpieczeństwo stosowania u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego.

Skuteczność kliniczna tadalafilu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych zarówno w populacji ogólnej pacjentów z zaburzeniami erekcji, jak i w szczególnych grupach, takich jak pacjenci z uszkodzeniem rdzenia kręgowego. Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży, a badanie przeprowadzone w populacji pediatrycznej z dystrofią mięśniową Duchenne’a nie wykazało skuteczności terapeutycznej w tym wskazaniu.