Interakcje z innymi produktami leczniczymi – ogólna charakterystyka

W badaniach klinicznych przeprowadzono analizy interakcji, stosując dawkę 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu niż badane, nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji, szczególnie w przypadkach, gdzie obserwowano je już przy dawce 10 mg ¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor tego izoenzymu – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o 15%. Przy zwiększeniu dawki ketokonazolu do 400 mg na dobę, ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrasta czterokrotnie, a Cmax o 22%. ²

Inhibitor proteazy – rytonawir (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, gdyż mogą zwiększać jego stężenie w osoczu. W konsekwencji może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ³.

Nośniki

Rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została dokładnie poznana. Istnieje zatem potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami w wyniku hamowania funkcji nośników ⁴.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do zmniejszenia skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany. Podobne działanie mogą wykazywać inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina ⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego względu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Interakcje te utrzymują się ponad 24 godziny i nie są już wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg), pod ścisłym nadzorem lekarskim i z monitorowaniem układu krążenia ⁶.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków ⁷.

W badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie obserwowano podobnych działań przy stosowaniu alfuzosyny lub tamsulosyny. Jednakże, należy zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno być rozpoczynane od najmniejszej dawki i stopniowo dostosowywane ⁸.

W badaniach klinicznych analizowano wpływ tadalafilu na potencjalne nasilanie działania hipotensyjnego przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. Badano główne grupy leków, w tym leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory ACE (enalapryl), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) i leki blokujące receptory angiotensyny II. Tadalafil (10 mg, a w przypadku badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodipiną – 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z tymi grupami leków ⁹.

W innym badaniu klinicznym analizowano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia podczas wizyt kontrolnych wydawały się być zależne od stopnia kontroli ciśnienia. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym, jego obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było większe, jednak u większości nie występowały objawy hipotensji ¹⁰.

Tadalafil w dawce 20 mg stosowany jednocześnie z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Analiza badań klinicznych III fazy nie wykazała różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków ¹¹.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane ¹².

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, gdyż nie przeprowadzono formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tych leków ¹³.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy uwzględnić go przy jednoczesnym stosowaniu tych leków ¹⁴.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można oczekiwać przy doustnym podawaniu terbutaliny, jednak kliniczne następstwa takiego działania nie zostały określone ¹⁵.

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Również nie obserwowano zmian stężenia tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Ważne jest, że w badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny) ¹⁶.

Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu ¹⁷.

Badania wykazały również, że tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze ¹⁸.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil w sposób klinicznie istotny wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19 ¹⁹.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny, które są substratami CYP2C9. Ponadto tadalafil nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę ²⁰.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ²¹.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi ²².

Tabela interakcji lekowych