Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to substancja aktywna, która poprzez swoje selektywne działanie pozwala na poprawę funkcji erekcyjnych u mężczyzn z zaburzeniami erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm jego działania jest ściśle związany z fizjologicznym procesem erekcji. W trakcie stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z hamowaniem aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich oraz napływ krwi do tkanek członka, co finalnie doprowadza do erekcji. Warto podkreślić, że tadalafil nie wywołuje efektu terapeutycznego w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu w stosunku do enzymu PDE5. Fosfodiesteraza typu 5 jest enzymem, który występuje przede wszystkim w mięśniach gładkich ciał jamistych, ale także w naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Tadalafil charakteryzuje się znacznie silniejszym działaniem na PDE5 niż na inne typy fosfodiesteraz:

• Działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy znajdujące się w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}
• Wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 – enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych, co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}
• Działanie na PDE5 jest około 700 razy silniejsze niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych.⁵
• Wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>6}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu. Wykazano, że substancja ta w sposób istotny statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do odbywania udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od momentu przyjęcia leku. Co istotne, zaobserwowano również, że zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już w 16 minut po zażyciu tadalafilu, co w porównaniu z placebo stanowi znaczącą różnicę.⁷

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnej różnicy w porównaniu z placebo w zakresie działania na ciśnienie tętnicze oraz częstość akcji serca. Odnotowano jedynie niewielkie zmiany ciśnienia tętniczego:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego o 1,6 mm Hg i rozkurczowego o 0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego o 0,2 mm Hg i rozkurczowego o 4,6 mm Hg

Zmiany te nie miały istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁸

Wpływ na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na narząd wzroku nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony), co potwierdzono przy użyciu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te są zgodne z niskim powinowactwem tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach w widzeniu barw były rzadkie, występując u mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Tadalafil Inventum" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (9

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania mające na celu oszacowanie potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie z dawką 10 mg stosowaną codziennie przez 6 miesięcy
• Jedno badanie z dawką 20 mg stosowaną codziennie przez 6 miesięcy
• Jedno badanie z dawką 20 mg stosowaną codziennie przez 9 miesięcy

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że zmiany te mają niewielkie znaczenie kliniczne. Poza tymi parametrami nie stwierdzono wpływu na inne ważne wskaźniki, takie jak ruchliwość plemników, morfologia plemników czy stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁰

Skuteczność w badaniach klinicznych

Tadalafil w dawkach od 2 do 100 mg został oceniony w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów cierpiących na zaburzenia erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnej etiologii, w różnym wieku (21-85 lat) i pochodzących z różnych grup etnicznych. Większość pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok.¹¹

W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnej populacji pacjentów, poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność tadalafilu była wysoka we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu:

W podstawowych badaniach skuteczności 75% stosunków płciowych w grupie pacjentów stosujących tadalafil było udanych w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹²

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu, w którym uczestniczyło 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo), tadalafil istotnie wpływał na poprawę funkcji erekcyjnych. Średni odsetek udanych prób zbliżenia w przeliczeniu na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka modyfikowana zgodnie z potrzebami pacjenta) wynosił 48%, natomiast w przypadku placebo tylko 17%.¹³

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie podwójnie zaślepione prowadzone w trzech równoległych grupach, w którym wzięło udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, podczas którego pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup:

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała codziennie
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała codziennie
• Grupa otrzymująca placebo

Głównym punktem końcowym była zmiana wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Nie stwierdzono skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej tym parametrem. Średnia zmiana 6MWD po 48 tygodniach, obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów, wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs placebo)

Również w analizach wtórnych przeprowadzonych w ramach tego badania nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁴

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁵