Właściwości farmakokinetyczne tadalafilu

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tadalafilu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Tadalafil Inventum, w postaci tabletek powlekanych zawierających 10 mg tadalafilu. Charakterystyka obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest osiągane średnio po 2 godzinach od momentu podania. Należy zaznaczyć, że dokładna bezwzględna dostępność biologiczna tadalafilu po podaniu doustnym nie została jednoznacznie określona.²

Istotną cechą tadalafilu jest brak wpływu pokarmu na jego właściwości farmakokinetyczne – zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania nie ulegają zmianie w obecności pokarmu. Z tego względu lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dodatkowo, pora przyjmowania leku (rano czy wieczorem) nie wpływa w sposób klinicznie istotny na parametry wchłaniania tadalafilu.³

Dystrybucja leku

Średnia objętość dystrybucji tadalafilu wynosi około 63 litrów, co wskazuje na rozległe rozmieszczanie substancji czynnej w tkankach organizmu. W stężeniach terapeutycznych, aż 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami. Co istotne, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie obserwuje się zmian w stopniu wiązania z białkami osocza.⁴

Badania wykazały, że bardzo niewielka ilość tadalafilu – mniej niż 0,0005% podanej dawki – pojawia się w nasieniu u zdrowych osób, co ma znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Metabolizm

Tadalafil podlega procesowi metabolizmu głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem wykrywanym w krwioobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Aktywność farmakologiczna tego metabolitu względem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) jest co najmniej 13 000 razy słabsza niż aktywność tadalafilu. Z tego powodu, przy stężeniach metabolitu obserwowanych w warunkach klinicznych, uznaje się go za klinicznie nieaktywny.⁶

Eliminacja

U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 2,5 L/godzinę, a średni okres półtrwania jest stosunkowo długi i wynosi 17,5 godziny. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przy czym dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 61% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki).⁷

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych osób wykazuje liniowość zarówno względem dawki, jak i czasu. W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg, ekspozycja na lek (mierzona jako AUC – pole pod krzywą stężenia w czasie) zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Stan stacjonarny tadalafilu w osoczu zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni stosowania leku raz na dobę.⁸

Warto podkreślić, że farmakokinetyka tadalafilu określona w badaniach populacyjnych u pacjentów z zaburzeniami erekcji jest podobna do farmakokinetyki obserwowanej u osób bez zaburzeń erekcji.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) obserwuje się zmniejszony klirens tadalafilu po podaniu doustnym w porównaniu z młodszymi pacjentami. Efektem tego jest zwiększenie ekspozycji na lek (AUC) o 25% w porównaniu ze zdrowymi osobami w wieku od 19 do 45 lat. Ta różnica związana z wiekiem nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga modyfikacji dawkowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

W farmakologicznych badaniach klinicznych po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (w zakresie od 5 do 20 mg) wykazano zwiększoną ekspozycję (AUC) na tadalafil u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. Szczegółowe dane pokazują:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 mL/min) – ekspozycja była dwukrotnie większa niż u zdrowych osób¹¹
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 31 do 50 mL/min) – ekspozycja również była dwukrotnie większa¹²
• U osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie – ekspozycja była dwukrotnie większa, a stężenie maksymalne (Cmax) było o 41% większe niż u zdrowych osób¹³

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że hemodializa wpływa w nieistotnym stopniu na eliminację tadalafilu z organizmu.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę tadalafilu wskazują na zróżnicowany obraz w zależności od stopnia uszkodzenia wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) – po podaniu dawki 10 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób¹⁵
• W przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) – dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu¹⁶

W przypadku podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia tadalafilem u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, lekarz powinien dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Należy również podkreślić, że brak jest danych dotyczących podawania tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg u osób z jakimkolwiek stopniem zaburzeń czynności wątroby.¹⁷

Pacjenci chorzy na cukrzycę

U pacjentów chorych na cukrzycę obserwuje się odmienną farmakokinetykę tadalafilu w porównaniu z osobami zdrowymi. Ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów diabetologicznych jest o około 19% mniejsza niż u zdrowych osób. Ta różnica w ekspozycji jest jednak na tyle niewielka, że nie wymaga modyfikacji stosowanej dawki leku.¹⁸