Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono głównie przy użyciu dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że niektóre badania wykorzystywały jedynie dawkę 10 mg, co nie wyklucza możliwości występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. W badaniach wykazano, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w dawce 400 mg na dobę zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Inhibitor proteazy – rytonawir (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax³.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy, takimi jak sakwinawir, oraz innymi inhibitorami CYP3A4, jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu⁴. Zwiększenie stężenia tadalafilu może skutkować większą częstością występowania działań niepożądanych opisanych w punkcie 4.8 charakterystyki produktu leczniczego⁵.

Białka transportowe

Rola białek transportowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje zatem potencjalne ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie tych białek transportowych⁶.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg⁷. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień redukcji skuteczności nie jest znany⁸.

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁹.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne potwierdziły, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów¹⁰. Z tego powodu stosowanie produktu Tadalafil Belupo jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci (patrz punkt 4.3 ChPL)¹¹.

Badania, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnym czasie, wykazały, że interakcje utrzymywały się ponad 24 godziny, ale nie były wykrywane po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu¹². W związku z tym, jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg – 20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynności układu krążenia¹³.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne produktu leczniczego blokującego receptory α-adrenergiczne¹⁴. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do wystąpienia objawów, w tym omdleń. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych¹⁵.

W badaniach interakcji przeprowadzonych na ograniczonej liczbie zdrowych ochotników nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny¹⁶. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek produkty lecznicze blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać¹⁷.

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym¹⁸:

• produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• produkty lecznicze blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• produkty lecznicze blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z produktami leczniczymi blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, w których stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami produktów leczniczych¹⁹.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych²⁰. U pacjentów przyjmujących kilka przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów, u których ciśnienie nie było kontrolowane, obniżenie ciśnienia było większe, choć u większości z nich nie występowały objawy hipotensji²¹.

Tadalafil w dawce 20 mg podawany pacjentom otrzymującym przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze może spowodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które zazwyczaj jest niewielkie i nie powinno mieć znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne)²². Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich²³. Pacjenci powinni zostać jednak poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych²⁴.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu²⁵. W badaniach klinicznych zaobserwowano nasilenie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji²⁶. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane²⁷.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym, w którym porównywano skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych²⁸. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy (5-ARIs), należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy²⁹.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej³⁰. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Chociaż efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych³¹.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie³². Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, choć kliniczne następstwa tego zjawiska nie są określone³³.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%)³⁴. Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem³⁵. W badaniach spożycie alkoholu było zaplanowane tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny)³⁶.

Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg)³⁷. Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne³⁸. W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu³⁹.

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze⁴⁰.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie oczekuje się, aby tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450⁴¹. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19⁴².

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9)⁴³. Tadalafil nie wpływa również na spowodowane warfaryną zmiany czasu protrombinowego⁴⁴.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia⁴⁵.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi⁴⁶.

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem