Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Poniżej przedstawiono analizę interakcji lekowych dla tadalafilu, opierając się na badaniach przeprowadzonych z użyciem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, co oznacza, że nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor izoenzymu CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax tadalafilu o 15% w porównaniu z wartościami AUC i Cmax po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Przy wyższej dawce ketokonazolu (400 mg na dobę) obserwowano czterokrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) oraz wzrost Cmax o 22%².

Inny znaczący wpływ wykazuje inhibitor proteazy – ritonawir (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Jego stosowanie zwiększało dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax³.

Pomimo braku szczegółowych badań interakcji, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu⁴. W konsekwencji może to zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych tadalafilu⁵.

Nośniki farmakologiczne

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje zatem możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania nośników⁶.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4, ryfampicyna, zmniejsza AUC tadalafilu o znaczące 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do zmniejszenia skuteczności tadalafilu, chociaż dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany⁷. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamezepina, mogą również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi⁸.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) znacząco nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu leczniczego Tadalafil Aurovitas jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁹.

Badania wykazały, że interakcje z azotanami mogą utrzymywać się przez ponad 24 godziny, natomiast nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin po zażyciu produktu leczniczego Tadalafil Aurovitas (2,5 mg-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia¹⁰.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Interakcje z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne: Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może wywoływać objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹¹.

W przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny, w badaniach interakcji lekowych z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników, nie zaobserwowano podobnych działań. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i stopniowe jej dostosowywanie¹².

Interakcje z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi: W badaniach klinicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Analizowano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:¹³

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (w różnych schematach monoterapii i terapii skojarzonej)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodipiną, gdzie stosowano 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z wymienionymi grupami leków¹⁴.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego zależały od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem krwi, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości z nich nie występowały objawy hipotensji¹⁵.

Tadalafil w dawce 20 mg podawany pacjentom otrzymującym przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) zazwyczaj jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego¹⁶. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹⁷.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji¹⁸. Z tego powodu jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹⁹.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych²⁰. Ponieważ nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji oceniających wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków²¹.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej²². Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że jest to działanie niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w prowadzonym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych²³.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, chociaż kliniczne następstwa takiego działania nie są jeszcze określone²⁴.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem²⁵.

W badaniach klinicznych starannie zaplanowano schemat spożycia alkoholu, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny)²⁶.

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²⁷.

Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu²⁸. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁹.

Podsumowując, jednoczesne stosowanie tadalafilu i alkoholu generalnie nie powoduje istotnych klinicznie interakcji, jednak należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia zawrotów głowy i niedociśnienia ortostatycznego, szczególnie przy wyższych dawkach alkoholu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19³⁰.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Nie wpływał także na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego³¹.

Aspiryna

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia³².

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi³³.