Właściwości farmakodynamiczne tadalafiiu

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji i został sklasyfikowany kodem ATC: G04BE08. Jest to substancja aktywna charakteryzująca się specyficznym mechanizmem działania i szerokim spektrum zastosowania klinicznego, zarówno w terapii zaburzeń erekcji, jak i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). W warunkach stymulacji seksualnej, gdy dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co prowadzi do wystąpienia erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Mechanizm działania tadalafilu obejmuje również wpływ na mięśnie gładkie gruczołu krokowego, pęcherza oraz unaczynienie tych narządów. Hamowanie aktywności PDE5 prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP również w tych strukturach. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co może wyjaśniać mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Działanie to jest prawdopodobnie wzmacniane przez hamowanie aktywności nerwu doprowadzającego pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Rezultat działania farmakodynamicznego

Badania in vitro wykazały, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku.⁴

Tadalafil wykazuje znaczące zróżnicowanie w powinowactwie do różnych typów fosfodiesteraz:

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 – enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych, co jest istotne ze względu na wpływ PDE3 na kurczliwość serca
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiadający za odbieranie bodźców świetlnych
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10

Ta wysoka selektywność ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku i minimalizacji działań niepożądanych związanych z innymi izoenzymami fosfodiesteraz. ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa > 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także > 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie wykazywał istotnych klinicznie różnic w porównaniu z placebo w zakresie wpływu na ciśnienie tętnicze. W pozycji leżącej obserwowano średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg. W pozycji stojącej wartości te wynosiły 0,2/4,6 mm Hg. Ponadto, nie stwierdzono istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁶

Wpływ na zmysły

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. W przeprowadzonych badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie i dotyczyły mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Tadalafil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

W celu oszacowania potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę przeprowadzono trzy badania kliniczne:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 10 mg tadalafilu stosowaną codziennie
• Dwa badania z dawką 20 mg tadalafilu: jedno trwające 6 miesięcy, drugie 9 miesięcy

W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak jest mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w zaburzeniach erekcji

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji. Wyniki tych badań potwierdzają wysoką skuteczność leku zarówno w schemacie dawkowania doraźnego, jak i codziennego.⁹

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Wykazano, że tadalafil:

• W sposób istotny statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od zażycia
• Zapewnia zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego już po 16 minutach od zażycia

U pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo). Tadalafil istotnie poprawiał funkcję erekcyjną – średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹⁰

W celu oceny skuteczności tadalafilu stosowanego raz na dobę przeprowadzono 3 badania kliniczne z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. Wyniki wskazują na znaczącą przewagę tadalafilu nad placebo:¹¹

• W dwóch podstawowych badaniach w populacji ogólnej średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:
  • 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
  • 50% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 31% i 37% dla placebo
• W badaniu u pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi cukrzycą średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:
  • 41% dla tadalafilu 5 mg
  • 46% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 28% dla placebo

Warto podkreślić, że u większości pacjentów biorących udział w tych trzech badaniach występowała prawidłowa odpowiedź w przypadku wcześniejszego zażywania inhibitorów PDE5 stosowanych doraźnie.¹²

Przeprowadzono również badanie z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5. Pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie tadalafilu i 52% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność leku również u pacjentów wcześniej nieleczonych tą grupą leków.¹³

Skuteczność w łagodnym rozroście gruczołu krokowego

Przeprowadzono 4 badania kliniczne trwające 12 tygodni, w których wzięło udział ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Skuteczność leczenia oceniano przy użyciu międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS – International Prostate Symptoms Score).¹⁴

Wyniki tych badań wyraźnie wskazują na przewagę tadalafilu nad placebo:

Istotna poprawa wyników w skali IPSS obserwowana była już po pierwszym tygodniu leczenia. W jednym z badań, w którym stosowano również tamsulozynę w dawce 0,4 mg jako aktywny lek porównawczy, poprawa wyników IPSS dla tadalafilu 5 mg, tamsuolozyny i placebo wynosiła odpowiednio -6,3, -5,7 i -4,2.¹⁵

Przeprowadzono również badanie oceniające skuteczność tadalafilu u pacjentów z jednoczesnym występowaniem łagodnego rozrostu gruczołu krokowego i zaburzeń erekcji. Wyniki wskazują na skuteczność tadalafilu w leczeniu obu schorzeń jednocześnie:¹⁶

• Poprawa funkcji erekcyjnej oceniana za pomocą kwestionariusza IIEF (International Index of Erectile Function) wynosiła 6,5 dla tadalafilu 5 mg oraz 1,8 dla placebo
• Zmniejszenie nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego mierzone w skali IPSS wynosiło -6,1 dla tadalafilu 5 mg oraz -3,8 dla placebo
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 71,9% dla tadalafilu 5 mg oraz 48,3% dla placebo

W celu oceny utrzymywania się działania tadalafilu, przeprowadzono otwartą fazę przedłużenia jednego z badań. Wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez następny rok terapii tadalafilem w dawce 5 mg, co potwierdza długotrwałą skuteczność leku.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), jednak nie wykazano skuteczności tadalafilu w tej populacji. Badanie miało następującą charakterystykę:¹⁸

• Randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych
• Uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby
• Pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących:
  • Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. codziennie
  • Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. codziennie
  • Placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD – 6 minute walk distance). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej:¹⁹

• Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:
  • -51,0 metrów (m) w grupie placebo
  • -64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs placebo)
  • -59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs placebo)
• Nie znaleziono dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu

Wyniki oceny bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że tadalafil nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w tym wskazaniu.²¹