Właściwości farmakokinetyczne metforminy chlorowodorku w preparacie o przedłużonym uwalnianiu

Metformina chlorowodorek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Symformin XR) wykazuje szczególne właściwości farmakokinetyczne, które różnią się od standardowych preparatów o natychmiastowym uwalnianiu. Preparat występuje w trzech dawkach: 500 mg, 750 mg oraz 1000 mg, co odpowiada odpowiednio 390 mg, 585 mg i 780 mg czystej metforminy. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania metforminy z preparatu o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się istotnym opóźnieniem w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 500 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 7 godzinach, podczas gdy w przypadku preparatu o natychmiastowym uwalnianiu czas ten wynosi zaledwie 2,5 godziny.²

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktów o natychmiastowym uwalnianiu, wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Interesujące jest to, że wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanej dwa razy na dobę.³

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do zmienności obserwowanej przy stosowaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co wskazuje na podobny profil zmienności biologicznej u tych samych pacjentów.⁴

Wpływ posiłku na wchłanianie

Przyjmowanie preparatu Symformin XR na czczo powoduje zmniejszenie AUC o około 30%, przy czym nie obserwuje się wpływu na wartości Cmax i Tmax. Natomiast średnia biodostępność metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu pozostaje praktycznie niezmieniona niezależnie od składu posiłku.⁵

W szczególności dla dawki 1000 mg podawanej po posiłku, obserwuje się zwiększenie AUC aż o 77%, wzrost Cmax o 26% oraz nieznaczne wydłużenie Tmax o około 1 godzinę. Wskazuje to na istotny wpływ posiłku na farmakokinetykę tej dawki preparatu.⁶

Farmakokinetyka poszczególnych dawek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne dla dawek 750 mg i 1000 mg preparatu o przedłużonym uwalnianiu:

• Po podaniu pojedynczej dawki 1500 mg (w postaci tabletek 750 mg o przedłużonym uwalnianiu), średnie maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 1193 ng/ml i jest uzyskiwane średnio po 5 godzinach (zakres od 4 do 12 godzin).⁷
• Wykazano biorównoważność między preparatem 750 mg o przedłużonym uwalnianiu a preparatem 500 mg o przedłużonym uwalnianiu podawanym w dawce 1500 mg, zarówno w odniesieniu do Cmax jak i AUC, u zdrowych ochotników, niezależnie od stanu posiłkowego (na czczo lub po posiłku).⁸
• Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg metforminy w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu po posiłku, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1214 ng/ml i jest osiągane średnio po 5 godzinach (zakres od 4 do 10 godzin).⁹
• Również dla dawki 1000 mg wykazano biorównoważność z dawką 1000 mg podawaną w postaci dwóch tabletek 500 mg o przedłużonym uwalnianiu, zarówno u osób na czczo, jak i po posiłku.¹⁰

Co istotne, przy wielokrotnym podawaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie stwierdzono zjawiska kumulacji leku w organizmie.¹¹

Dystrybucja

Metformina charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza, co wpływa na jej dostępność biologiczną. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i osiągane jest w podobnym czasie. Erytrocyty stanowią prawdopodobnie drugi, obok osocza, kompartment dystrybucji metforminy.¹²

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy jest znaczna i wynosi od 63 do 276 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.¹³

Metabolizm

Metformina nie podlega procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, bez tworzenia metabolitów, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwcukrzycowymi.¹⁴

Eliminacja

Metformina jest wydalana głównie przez nerki, przy czym klirens nerkowy przekracza 400 ml/min. Ta wartość wskazuje, że lek jest eliminowany zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.¹⁵

Rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi około 6,5 godziny.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce metforminy. Klirens nerkowy leku jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.¹⁷

Należy podkreślić, że dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone. Brakuje wiarygodnych szacunków ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej populacji w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji nerek. Z tego powodu modyfikacja dawkowania powinna być rozważana indywidualnie, w oparciu o skuteczność kliniczną i tolerancję leku u konkretnego pacjenta.¹⁸