Mechanizm działania sugammadeksu

Sugammadeks należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako pozostałe produkty lecznicze, odtrutki (kod ATC: V03AB35). Jest to zmodyfikowana gamma cyklodekstryna, która działa jako selektywny środek wiążący leki zwiotczające mięśnie szkieletowe. Jego mechanizm działania polega na tworzeniu kompleksów w osoczu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe – rokuronium lub wekuronium. Proces ten zmniejsza ilość wolnego leku zwiotczającego, który mógłby związać się z receptorami nikotynowymi w płytce nerwowo-mięśniowej. W efekcie dochodzi do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez te leki.¹

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach dotyczących zależności odpowiedzi od dawki sugammadeks podawano w szerokim zakresie dawek od 0,5 mg/kg mc. do 16 mg/kg mc. Badania te prowadzono w czasie blokady wywołanej różnymi dawkami bromku rokuronium (0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg mc., z dawkami podtrzymującymi i bez nich) oraz bromku wekuronium (0,1 mg/kg mc., z dawkami podtrzymującymi i bez nich). Ocenę przeprowadzono w różnych punktach czasowych i przy różnej głębokości blokady. Rezultaty badań wykazały wyraźny związek pomiędzy zastosowaną dawką sugammadeksu a odpowiedzią farmakodynamiczną.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sugammadeks można podawać w różnych momentach po zastosowaniu bromku rokuronium lub wekuronium, w zależności od głębokości blokady nerwowo-mięśniowej.³

Rutynowe znoszenie głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W podstawowym badaniu klinicznym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki leku zwiotczającego, gdy stopień stymulacji tężcowej (PTC) wynosił 1-2, podawano w losowej kolejności sugammadeks (4 mg/kg mc.) lub neostygminę (70 μg/kg mc.). Wyniki badania jednoznacznie wskazują na znacznie szybszy powrót stosunku T4/T1 do wartości 0,9 po zastosowaniu sugammadeksu w porównaniu z neostygminą, zarówno w grupie z rokuronium (mediana 2,7 min vs 49,0 min), jak i w grupie z wekuronium (mediana 3,3 min vs 49,9 min).⁴

Rutynowe znoszenie umiarkowanej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W innym podstawowym badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki leku zwiotczającego, po wystąpieniu T2 (second twitch), podawano w sposób losowy sugammadeks (2 mg/kg mc.) lub neostygminę (50 μg/kg mc.). Obserwacje wykazały, że sugammadeks znacząco skraca czas potrzebny do powrotu stosunku T4/T1 do wartości 0,9 w porównaniu z neostygminą, zarówno w przypadku rokuronium (mediana 1,4 min vs 17,6 min), jak i wekuronium (mediana 2,1 min vs 18,9 min).⁵

Porównanie znoszenia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

Przeprowadzono również badanie porównujące zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium po podaniu sugammadeksu ze zniesieniem blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez cis-atrakurium po podaniu neostygminy. Wyniki wskazują na szybszy powrót stosunku T4/T1 do wartości 0,9 w przypadku zastosowania sugammadeksu po blokadzie rokuronium (mediana 1,9 min) w porównaniu z neostygminą po blokadzie cis-atrakurium (mediana 7,2 min).⁶

Natychmiastowe zniesienie blokady

W ramach badań klinicznych porównano również czas do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez sukcynylocholinę (1 mg/kg mc.) z czasem zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg mc.) po podaniu sugammadeksu (16 mg/kg mc., 3 minuty po rokuronium). Wyniki wskazują na szybsze zniesienie blokady (powrót T1 do 10%) w grupie z rokuronium i sugammadeksem (mediana 4,2 min) w porównaniu z grupą z sukcynylocholiną (mediana 7,1 min).⁷

Analiza zbiorcza danych wykazała następujące czasy do zniesienia bloku dla sugammadeksu w dawce 16 mg/kg mc. podanego 3 minuty po rokuronium (1,2 mg/kg mc.): powrót stosunku T4/T1 do 0,9 – mediana 1,5 min (zakres 0,5-14,3); powrót stosunku T4/T1 do 0,8 – mediana 1,3 min (zakres 0,5-6,2); powrót stosunku T4/T1 do 0,7 – mediana 1,1 min (zakres 0,5-3,3).⁸

Skuteczność w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono dwa badania metodą otwartej próby, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i bez nich. W pierwszym badaniu sugammadeks podawano w dawce 4 mg/kg mc. po wywołanej przez rokuronium blokadzie wynoszącej co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (PTC) (n=68). W drugim badaniu podawano sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. po ponownym pojawieniu się T2 (n=30).

Analiza wyników wykazała, że czas do ustąpienia blokady był nieznacznie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek. Co istotne, w żadnym z badań nie odnotowano przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego ani nawrotu blokady u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.⁹

Pacjenci chorobliwie otyli

W badaniu z udziałem 188 pacjentów z chorobliwą otyłością oceniano czas ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. (w zależności od stopnia blokady) według rzeczywistej masy ciała lub idealnej masy ciała, w sposób losowy z zastosowaniem metodyki podwójnie ślepej próby.

Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (TOF) ≥ 0,9 była statystycznie istotnie krótsza (p<0,0001) u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) w porównaniu z grupą, której lek dawkowano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).<sup data-drug="Sugammadex Delfarma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 188 pacjentów, u których rozpoznano chorobliwą otyłość, oceniano czas upływający od ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc., odpowiednio do stopnia blokady, w zależności od rzeczywistej masy ciała lub idealnej masy ciała w sposób losowy i z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (ang. TOF, train of four) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p10

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego oceniono w badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do <17 lat. Blokadę wywoływano za pomocą rokuronium lub wekuronium. Wyniki wykazały, że zniesienie umiarkowanej blokady do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 było znacząco szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę. Średnia geometryczna czasu zniesienia blokady wynosiła 1,6 minuty dla sugammadeksu i 7,5 minuty dla neostygminy (współczynnik średniej geometrycznej: 0,22; 95% CI: 0,16-0,32; p<0,0001).

W przypadku głębokiej blokady, sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował jej zniesienie w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2 minuty. Uzyskane wyniki były porównywalne z wynikami obserwowanymi u osób dorosłych i spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (2 do <6 lat; 6 do <12 lat; 12 do <17 lat) oraz w obu grupach otrzymujących rokuronium i wekuronium.¹¹

Pacjenci z ciężką chorobą układową

W badaniu z udziałem 331 pacjentów sklasyfikowanych według ASA jako Klasy 3 lub 4, oceniano częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca (bradykardii zatokowej, tachykardii zatokowej lub innych zaburzeń rytmu serca) po podaniu sugammadeksu. U pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawkach 2 mg/kg mc., 4 mg/kg mc. lub 16 mg/kg mc.) częstość występowania zaburzeń rytmu serca związanych z leczeniem była zasadniczo podobna do obserwowanej w przypadku stosowania neostygminy (50 μg/kg mc. do dawki maksymalnej 5 mg) łącznie z glikopirolanem (10 μg/kg mc. do dawki maksymalnej 1 mg).

Co ważne, profil działań niepożądanych u pacjentów z ciężką chorobą układową (ASA 3 lub 4) był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów w badaniach fazy 1 do 3. Z tego względu modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczna.¹²