Właściwości farmakodynamiczne
Sitagliptin Medical Valley 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne sytagliptyny

Sitagliptyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2 (kod ATC: A10BH01). Produkt leczniczy Sitagliptin Medical Valley dostępny jest w trzech dawkach: 25 mg, 50 mg oraz 100 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Sytagliptyna działa poprzez selektywne hamowanie enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), co prowadzi do poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mechanizm ten opiera się na zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Hormony inkretynowe są uwalniane z jelit w ciągu całego dnia, a ich stężenie znacząco wzrasta po spożyciu pokarmu. Stanowią one część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP stymulują syntezę insuliny oraz jej uwalnianie z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne obejmujące cykliczny AMP.³

Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta trzustki, pobudza biosyntezę insuliny oraz jej uwalnianie. Zwiększone stężenie insuliny intensyfikuje wychwyt glukozy przez tkanki. Ponadto GLP-1 ogranicza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co w połączeniu ze zwiększonym stężeniem insuliny prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie, a w konsekwencji do obniżenia stężenia glukozy we krwi.⁴

Kluczową cechą mechanizmu działania sytagliptyny jest zależność od stężenia glukozy. Gdy poziom glukozy we krwi jest niski, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno GLP-1, jak i GIP nasilają uwalnianie insuliny wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co istotne, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi ważny mechanizm bezpieczeństwa.⁵

W warunkach fizjologicznych aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczana przez enzym DPP-4, który powoduje ich szybką hydrolizę do nieaktywnych produktów. Sytagliptyna, poprzez hamowanie DPP-4, zapobiega hydrolizie hormonów inkretynowych, zwiększając stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Prowadzi to do zwiększenia uwalniania insuliny oraz zmniejszenia stężenia glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią zmiany te skutkują zmniejszeniem wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c), obniżeniem stężenia glukozy na czczo oraz po posiłku.⁶

Zależny od stężenia glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które zwiększają wydzielanie insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4, nie hamując blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 i DPP-9 w stężeniach terapeutycznych, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Liczne badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna skutecznie poprawia kontrolę glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.⁸

Monoterapia sytagliptyną

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii sytagliptyną. Podawanie sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę spowodowało istotną poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG) w porównaniu z placebo w badaniach trwających 18 i 24 tygodnie.⁹

Zaobserwowano również pozytywny wpływ na funkcję komórek beta trzustki, co potwierdzono poprawą wskaźników takich jak HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta oceniane na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z częstym pobieraniem próbek.¹⁰

W monoterapii częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z częstością hipoglikemii w grupie placebo, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku. Ponadto, stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała w porównaniu z niewielkim spadkiem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Terapia skojarzona z sytagliptyną

W dwóch 24-tygodniowych badaniach oceniających sytagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę jako składnik terapii skojarzonej (jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, drugie z pioglitazonem) wykazano istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z grupą placebo, a częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach.¹²

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do tych schematów wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹³

Kolejne 26-tygodniowe badanie kontrolowane placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dołączenie sytagliptyny do tego schematu leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi była zbliżona w grupie sytagliptyny i placebo. Częstość występowania hipoglikemii była również podobna w obu grupach.¹⁴

Sytagliptyna w skojarzeniu z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (minimum 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny, natomiast u pacjentów przyjmujących mieszankę nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek. Dodanie sytagliptyny do insuliny prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii. W żadnej z badanych grup nie odnotowano istotnych zmian masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi.¹⁵

Leczenie początkowe – sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) skutkowało istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych wyłącznie metforminą lub przyjmujących placebo. Nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach terapeutycznych.¹⁶