Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Medical Valley

Badania przedkliniczne sytagliptyny dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do obrotu. Dane te obejmują ocenę potencjalnego działania toksycznego na różne układy narządowe, ocenę genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu.¹

Toksyczność narządowa

Badania na gryzoniach wykazały toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak tylko przy znacznym narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Istotne jest, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną u ludzi nie obserwowano żadnych niepożądanych efektów na te narządy, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

W badaniach na szczurach zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne. Jednakże w trwającym 14 tygodni badaniu przy 58-krotnym narażeniu nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

U psów, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne, obserwowano przemijające objawy neurologiczne takie jak:

• oddychanie z otwartym pyskiem – związane z podrażnieniem układu oddechowego
• ślinienie się – wskazujące na dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego
• pieniste wymioty – wynikające z podrażnienia przewodu pokarmowego
• ataksja – sugerująca zaburzenia koordynacji ruchowej
• drżenie – wskazujące na pobudzenie układu nerwowego
• ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – świadczące o ogólnym dyskomforcie

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, badania histopatologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie ekspozycję u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, nie stwierdzono niepożądanego wpływu na wymienione parametry.⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

Kompleksowe badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi ważny pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa leku.⁵

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy nie stwierdzono działania onkogennego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak tylko przy ekspozycji ustrojowej przekraczającej 58-krotnie narażenie człowieka.⁶

Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek sytagliptyny. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu sytagliptyny na reprodukcję dostarczyły następujących danych:

1. Płodność – Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.⁸
2. Rozwój przed-/pourodzeniowy – Sytagliptyna nie wywierała działań niepożądanych w badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów.⁹
3. Teratogenność – W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekt ten obserwowano jednak tylko przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁰
4. Toksyczność matczyna – U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.¹¹

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

W badaniach na karmiących samicach szczurów stwierdzono, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do mleka.¹³

Margines bezpieczeństwa i wnioski

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących sytagliptyny wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Wszystkie zaobserwowane efekty niepożądane występowały przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż stosowane klinicznie, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa. Najniższy poziom ekspozycji, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych, był co najmniej 6-krotnie wyższy od ekspozycji klinicznej u ludzi, a w większości badań margines ten był znacznie większy (19-29 razy).¹⁴

Dane przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, a obserwowane efekty toksyczne i potencjalne działanie rakotwórcze występowały jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie dla klinicznego zastosowania leku.¹⁵