Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny pozwala na zrozumienie procesów, jakim lek ten podlega w organizmie, począwszy od momentu jego przyjęcia, poprzez wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, aż do eliminacji. Poznanie tych procesów ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie w przypadkach współistniejących zaburzeń czynności nerek lub wątroby.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie sytagliptyny w osoczu osiąga wartości szczytowe (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu leku. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na bardzo dobre wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.²

Istotnym aspektem praktycznym jest brak wpływu posiłków, nawet bogatotłuszczowych, na farmakokinetykę sytagliptyny, co oznacza, że produkt leczniczy Sitagliptin Medical Valley może być podawany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od jedzenia.³

W zakresie zależności parametrów farmakokinetycznych od dawki, obserwuje się proporcjonalny wzrost osoczowego AUC dla sytagliptyny wraz ze zwiększaniem dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza ma charakter odwracalny i jest niskie, wynosi zaledwie 38%, co może zmniejszać ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem innych leków z połączeń z białkami.⁵

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku, gdyż lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki (około 79% dawki). Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny, tylko około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów sytagliptyny.⁶

W badaniach wykryto sześć metabolitów sytagliptyny, jednak występowały one jedynie w śladowych stężeniach i przypuszczalnie nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność enzymu DPP-4 w osoczu. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem uczestniczącym w ograniczonym metabolizmie sytagliptyny jest CYP3A4 przy wspomagającym udziale CYP2C8.⁷

Ważną cechą sytagliptyny jest fakt, że nie wykazuje ona działania hamującego wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza potencjał interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁸

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi przede wszystkim przez nerki. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny osobom zdrowym, niemal 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane z organizmu w ciągu jednego tygodnia od podania – 87% z moczem i 13% z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym w dawce 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek charakteryzuje się minimalnym stopniem akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny kształtuje się na poziomie około 350 mL/min.¹⁰

Eliminacja sytagliptyny przez nerki odbywa się głównie z udziałem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej, chociaż znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało jednoznacznie określone.¹¹

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Interesujący jest fakt, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹²

W warunkach in vitro, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może ona być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Charakterystyka farmakokinetyczna sytagliptyny wykazuje pewne różnice w zależności od cech danej populacji pacjentów, szczególnie w przypadku osób z zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby, osób w podeszłym wieku oraz dzieci i młodzieży.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono niezaślepione badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Dodatkowo przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁵

Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie […] u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do 16
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,6-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio […] i 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do 18
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 4-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="[…] oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19

Sytagliptyna jest w umiarkowanym stopniu usuwana podczas hemodializy – w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki, usuwane jest około 13,5% leku.²⁰

Ze względu na zwiększone wartości AUC sytagliptyny u pacjentów z GFR < 45 mL/min, zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 21

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego Sitagliptin Medical Valley.²²

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów według skali Child-Pugh). Ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Analiza farmakokinetyki w populacji, przeprowadzona z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań klinicznych, wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴

U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była w tej grupie pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶

Różnicy tej nie uznaje się za klinicznie istotną w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, zwłaszcza biorąc pod uwagę liniową zależność pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką (PK/PD) między dawką 50 mg a dawką 100 mg.²⁷

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 28

Inne cechy charakterystyczne populacji

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) pacjenta. Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych farmakokinetycznych w populacji w fazie I i II badań klinicznych stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁹