Właściwości farmakodynamiczne
Sigrada 10 mg

Mechanizm działania prasugrelu

Prasugrel to lek przeciwpłytkowy należący do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny), o kodzie ATC: B01AC22. Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na trwałym wiązaniu aktywnego metabolitu z klasą P2Y12 receptorów ADP na płytkach krwi, co prowadzi do zahamowania aktywacji i agregacji płytek krwi. Jest to istotny mechanizm w kontekście chorób miażdżycowych, ponieważ płytki krwi uczestniczą w wystąpieniu i rozwoju powikłań zakrzepowych miażdżycy. Skuteczne zahamowanie ich czynności przekłada się na zmniejszenie częstości poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.¹

Dynamika hamowania agregacji płytek

Zastosowanie dawki nasycającej prasugrelu wynoszącej 60 mg prowadzi do szybkiego efektu przeciwpłytkowego. Zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek następuje już w ciągu 15 minut przy zastosowaniu 5 μM ADP oraz w ciągu 30 minut przy zastosowaniu 20 μM ADP. Maksymalna skuteczność prasugrelu w hamowaniu agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP wynosi 83% przy zastosowaniu 5 μM ADP i 79% przy zastosowaniu 20 μM ADP.²

Ważną cechą działania prasugrelu jest jego przewidywalność i powtarzalność. U 89% osób (zarówno zdrowych, jak i pacjentów ze stabilną postacią miażdżycy) osiąga się co najmniej 50% zahamowanie agregacji płytek krwi już po 1 godzinie od podania leku. Zależne od prasugrelu zahamowanie agregacji płytek krwi charakteryzuje się niską zmiennością międzyosobniczą (9%) i wewnątrzosobniczą (12%) przy zastosowaniu zarówno 5 μM jak i 20 μM ADP.³

W stanie równowagi leku średnia wartość zahamowania agregacji płytek krwi wynosi 74% dla 5 μM ADP i 69% dla 20 μM ADP. Ten stan osiągany jest po 3-5 dniach stosowania dawki podtrzymującej 10 mg, poprzedzonej podaniem dawki nasycającej 60 mg. Podczas stosowania dawek podtrzymujących u ponad 98% osób osiągano ≥20% zahamowanie agregacji płytek krwi.⁴

Efekt przeciwpłytkowy prasugrelu ustępuje stopniowo. Po podaniu pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 60 mg, agregacja płytek krwi wraca do wartości wyjściowych w ciągu 7-9 dni. Podobnie po zaprzestaniu podawania dawek podtrzymujących przy osiągniętym stanie równowagi, powrót funkcji płytek do wartości wyjściowych następuje w ciągu 5 dni.⁵

Zamiana leczenia z klopidogrelu na prasugrel

Przeprowadzono szereg badań oceniających efekty bezpośredniej zamiany klopidogrelu na prasugrel:

• U 40 zdrowych osób, które przyjmowały klopidogrel w dawce 75 mg na dobę przez 10 dni, a następnie zamieniono leczenie na prasugrel w dawce 10 mg na dobę (z dawką nasycającą 60 mg lub bez), obserwowano podobne lub silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi. Bezpośrednia zamiana z zastosowaniem dawki nasycającej prasugrelu 60 mg skutkowała szybszym uzyskaniem silniejszego efektu przeciwpłytkowego.⁶
• W badaniu z udziałem 56 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, po stosowaniu dawki nasycającej klopidogrelu 900 mg (z ASA) przez 14 dni, porównano efekt przejścia na prasugrel 10 mg raz na dobę z kontynuacją leczenia klopidogrelem w dawce 150 mg na dobę. Silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi obserwowano u pacjentów, u których dokonano zmiany na prasugrel.⁷
• W badaniu z udziałem 276 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej oceniano bezpośrednią zmianę z dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg lub placebo na dawkę nasycającą prasugrelu 60 mg. Ta zamiana spowodowała podobne zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi, które utrzymywało się przez 72 godziny trwania badania.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie TRITON-TIMI 38

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność i bezpieczeństwo prasugrelu w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych było badanie TRITON, które porównywało prasugrel z klopidogrelem, oba leki podawane jednocześnie z ASA i innymi standardowo stosowanymi lekami. Badanie TRITON było wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem z podwójnie ślepą próbą i randomizacją, przeprowadzonym w grupach równoległych na 13 608 pacjentach z ostrym zespołem wieńcowym (UA, NSTEMI, STEMI) umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, poddawanych zabiegom PCI.⁹

Protokół i metodologia badania

Pacjenci w badaniu TRITON byli włączani według następujących kryteriów czasowych:

• Pacjenci z UA/NSTEMI w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych
• Pacjenci ze STEMI w czasie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych
• Pacjenci ze STEMI w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów planowani do pierwotnej PCI mogli być włączeni bez wcześniejszego badania anatomii tętnic wieńcowych¹⁰

Dawka nasycająca mogła być podana w dowolnym momencie pomiędzy randomizacją a 1 godziną po opuszczeniu przez pacjenta pracowni hemodynamiki. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca prasugrel: dawka nasycająca 60 mg, następnie 10 mg raz na dobę
• Grupa otrzymująca klopidogrel: dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg raz na dobę¹¹

Średni czas leczenia wynosił 14,5 miesiąca (maksymalnie 15 miesięcy, minimalnie 6 miesięcy). Wszyscy pacjenci otrzymywali również ASA (od 75 mg do 325 mg raz na dobę). Stosowanie leku z grupy pochodnych tienopirydyny w ciągu 5 dni przed włączeniem do badania było kryterium wykluczającym. Inne leki, takie jak heparyna i inhibitory GP IIb/IIIa, stosowano według decyzji lekarza prowadzącego. U około 40% pacjentów w każdej grupie zabiegi PCI były wspomagane inhibitorami GP IIb/IIIa.¹²

Punkty końcowe i wyniki badania

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu TRITON stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi zależała od wykazania statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem w grupie pacjentów z UA/NSTEMI.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (ang. MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (kohorty pacjentów z UA/NSTEMI i STEMI) zależna była od wykazania w grupie pacjentów z UA/NSTEMI statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem (p13

Wyniki badania wykazały, że cała populacja pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi otrzymująca prasugrel osiągnęła większą korzyść w porównaniu z klopidogrelem w zakresie zarówno pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jak i wcześniej określonych drugorzędowych punktów końcowych, w tym zakrzepicy w stencie. Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w pierwszych 3 dniach i utrzymywały się do końca badania. Większej skuteczności prasugrelu towarzyszyło jednak zwiększenie częstości występowania ciężkich krwawień.¹⁴

Charakterystyka pacjentów i podgrupy

Populacja pacjentów biorących udział w badaniu składała się w 92% z osób rasy kaukaskiej, 26% stanowiły kobiety, a 39% osoby w wieku ≥65 lat. Korzyści związane z podawaniem prasugrelu występowały niezależnie od stosowania innych metod leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak:

• Krótko- lub długoterminowe leczenie heparyną lub heparyną niskocząsteczkową
• Stosowanie biwalirudyny
• Dożylne inhibitory GP IIb/IIIa
• Leki zmniejszające stężenie lipidów
• Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych
• Inhibitory konwertazy angiotensyny¹⁵

Skuteczność prasugrelu była również niezależna od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę). W badaniu TRITON nie było dozwolone przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych innych niż badane oraz długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.¹⁶

Wyniki w podgrupach pacjentów

W całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi stosowanie prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem wiązało się z mniejszą częstością występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Ten efekt był widoczny niezależnie od wyjściowej charakterystyki pacjentów, takiej jak:

• Wiek
• Płeć
• Masa ciała
• Rejon geograficzny
• Stosowanie inhibitorów GP IIb/IIIa
• Rodzaj zastosowanego stentu¹⁷

Korzyści ze stosowania prasugrelu wynikały przede wszystkim ze zmniejszenia częstości występowania zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. U pacjentów chorych na cukrzycę obserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego i wszystkich złożonych drugorzędowych punktów końcowych.¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku ≥75 lat: U tych pacjentów korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu były mniejsze niż u pacjentów w wieku <75 lat. Jednocześnie występowało u nich zwiększone ryzyko krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym. Pacjenci w wieku ≥75 lat, u których korzyści ze stosowania prasugrelu były wyraźniejsze, to osoby z współistniejącą cukrzycą, STEMI, zwiększonym ryzykiem zakrzepicy w stencie lub nawracającymi objawami.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat były mniejsze niż obserwowane u pacjentów w wieku 19

Pacjenci z przebytym TIA lub udarem: U pacjentów z TIA lub udarem niedokrwiennym mózgu, które wystąpiły ponad 3 miesiące przed zastosowaniem prasugrelu, nie obserwowano zmniejszenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.²⁰

Tabela wyników badania TRITON

Analiza drugorzędowych punktów końcowych

W całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi analiza wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazała istotne korzyści (p<0,001) związane ze stosowaniem prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem:

• Zmniejszenie częstości pewnej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie na koniec badania: 0,9% w porównaniu z 1,8% (HR 0,498; CI 0,364; 0,683)
• Zmniejszenie częstości zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub konieczności przeprowadzenia pilnej rewaskularyzacji tętnicy docelowej w ciągu 30 dni: 5,9% w porównaniu z 7,4% (HR 0,784; CI 0,688; 0,894)
• Zmniejszenie częstości zgonu ze wszystkich przyczyn, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem do końca badania: 10,2% w porównaniu z 12,1% (HR 0,831; CI 0,751; 0,919)
• Zmniejszenie częstości zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub ponownej hospitalizacji z powodu wystąpienia epizodu niedokrwiennego do końca badania: 11,7% w porównaniu z 13,8% (HR 0,838; CI 0,762; 0,921)<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi analiza wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazała występowanie istotnych korzyści (p 21

Analiza wszystkich przypadków śmiertelnych nie wykazała znaczącej różnicy pomiędzy prasugrelem i klopidogrelem zarówno w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (2,76% vs 2,90%), jak i w podgrupach UA/NSTEMI (2,58% vs 2,41%) oraz STEMI (3,28% vs 4,31%).²²

Wpływ na zakrzepicę w stencie

Stosowanie prasugrelu wiązało się z 50% ograniczeniem zakrzepicy w stencie podczas 15-miesięcznego okresu obserwacji. Zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy w stencie było widoczne zarówno we wczesnym okresie, jak i po 30 dniach u pacjentów po implantacji stentów metalowych oraz uwalniających lek przeciwproliferacyjny.²³

Analiza pacjentów z kolejnymi epizodami

Analiza w grupie pacjentów, którzy przeżyli epizod niedokrwienny w trakcie badania, wykazała, że stosowanie prasugrelu wiązało się ze zmniejszeniem częstości wystąpienia kolejnych pierwszorzędowych punktów końcowych (7,8% dla prasugrelu w porównaniu z 11,9% dla klopidogrelu).²⁴

Bilans korzyści i ryzyka

Pomimo zwiększonej częstości krwawień związanej z prasugrelem, analiza złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz ciężkie wg TIMI krwawienie niezwiązane z operacją CABG wykazała przewagę prasugrelu nad klopidogrelem (współczynnik ryzyka 0,87; 95% CI; 0,79 do 0,95; p = 0,004).²⁵

W badaniu TRITON na każdy 1000 pacjentów leczonych prasugrelem w porównaniu z klopidogrelem u 22 osób mniej wystąpił zawał mięśnia sercowego, jednocześnie u 5 osób więcej doszło do krwawienia ocenianego wg TIMI jako ciężkie niezwiązanego z operacją CABG.²⁶

Dane dotyczące innych grup etnicznych i populacji

Pacjenci rasy azjatyckiej

W badaniach farmakokinetycznych i farmakogenomicznych przeprowadzonych na 720 pacjentach rasy żółtej z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych PCI, obserwowano silniejsze zahamowanie czynności płytek krwi po zastosowaniu prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem. Schemat leczenia polegający na stosowaniu dawki nasycającej 60 mg oraz dawki podtrzymującej 10 mg uznano za właściwy u pacjentów rasy żółtej w wieku poniżej 75 lat i masie ciała co najmniej 60 kg.²⁷

Badanie TRILOGY-ACS

W 30-miesięcznym badaniu TRILOGY-ACS z udziałem 9326 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) poddanych zabiegom medycznym, z wyjątkiem rewaskularyzacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (niezatwierdzone wskazanie), prasugrel nie wykazał istotnego zmniejszenia częstości uzyskiwania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) w porównaniu z klopidogrelem. Częstość występowania ciężkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI była podobna w obu grupach leczenia.²⁸

Pacjenci w wieku ≥75 lat i pacjenci o masie ciała poniżej 60 kg (N=3022) w badaniu TRILOGY-ACS byli przydzieleni do grupy otrzymującej prasugrel w zmniejszonej dawce 5 mg. Podobnie jak u pacjentów poniżej 75 lat i o masie ciała ≥60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg, nie obserwowano różnic w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych między prasugrelem 5 mg i klopidogrelem 75 mg. Częstość występowania ciężkich krwawień była również podobna w obu grupach. Prasugrel w dawce 5 mg wykazywał jednak silniejsze działanie przeciwpłytkowe niż klopidogrel w dawce 75 mg.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci w wieku ≥75 lat i pacjenci o masie ciała poniżej 60 kg (N=3022) zostali przydzieleni do grupy otrzymującej prasugrel w dawce 5 mg. Tak jak w przypadku pacjentów w wieku 29

Badanie ACCOAST

W 30-dniowym badaniu ACCOAST uczestniczyło 4033 pacjentów z NSTEMI ze zwiększonym stężeniem troponiny, u których planowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych, a następnie PCI w ciągu 2 do 48 godzin po randomizacji. Badanie porównywało dwie strategie podawania prasugrelu:

• Strategia wczesnej dawki nasycającej: pacjenci otrzymywali dawkę nasycającą 30 mg prasugrelu średnio 4 godziny przed angiografią naczyń wieńcowych, a następnie dawkę nasycającą 30 mg w czasie PCI (n=2037)
• Strategia standardowa: pacjenci otrzymywali pełną dawkę nasycającą 60 mg w czasie PCI (n=1996)³⁰

U pacjentów stosujących strategię wczesnej dawki nasycającej występowało zwiększone ryzyko okołozabiegowych krwawień niezwiązanych z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG) bez dodatkowych korzyści terapeutycznych w porównaniu ze strategią standardową. Prasugrel nie powodował istotnego zmniejszenia częstości uzyskiwania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar, pilna rewaskularyzacja lub ratunkowe podanie inhibitora GP IIb/IIIa) w okresie 7 dni od randomizacji u pacjentów stosujących strategię wczesnej dawki nasycającej w porównaniu z pacjentami stosującymi strategię standardową.³¹

Częstość występowania głównego punktu bezpieczeństwa (ciężkie krwawienia według klasyfikacji TIMI – związane z CABG i niezwiązane z CABG) w okresie 7 dni od randomizacji była istotnie większa u pacjentów otrzymujących prasugrel przed angiografią naczyń wieńcowych niż u pacjentów otrzymujących pełną dawkę nasycającą prasugrelu w czasie PCI. W związku z tym, u pacjentów z UA/NSTEMI, u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać w czasie PCI.³²

Badania w populacji pediatrycznej

W badaniu TADO oceniano stosowanie prasugrelu (n=171) w porównaniu z placebo (n=170) u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z anemią sierpowatą. Celem badania było określenie wpływu leku na zmniejszenie liczby zatorów naczyniowych. Badanie nie osiągnęło żadnego z pierwszorzędowych ani drugorzędowych punktów końcowych. Nie zidentyfikowano również żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania prasugrelu w monoterapii w tej populacji pediatrycznej.³³