Właściwości farmakokinetyczne leku Sigrada

Prasugrel, substancja czynna leku Sigrada, jest prekursorem leku (pro-drug), który podlega szybkiej przemianie metabolicznej w organizmie do aktywnego metabolitu i metabolitów nieaktywnych. Ekspozycja na działanie aktywnego metabolitu, wyrażona jako AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu), charakteryzuje się stosunkowo małą zmiennością zarówno międzyosobniczą (27%), jak i wewnątrzosobniczą (19%). Istotną cechą prasugrelu jest podobieństwo jego profilu farmakokinetycznego u osób zdrowych oraz u pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi, a także u osób poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym.¹

Wchłanianie

Prasugrel charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i metabolizmem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) aktywnego metabolitu osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po około 30 minutach od podania. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) wzrasta proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki w całym zakresie dawek terapeutycznych. Badania prowadzone z udziałem zdrowych osób wykazały, że przyjmowanie posiłków bogatotłuszczowych lub wysokokalorycznych nie wpływa na wartość AUC dla aktywnego metabolitu. Jednakże obserwowano zmniejszenie wartości Cmax o 49% oraz wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia Cmax (Tmax) z 0,5 do 1,5 godziny. W kluczowym badaniu klinicznym TRITON prasugrel podawano niezależnie od posiłków, co stanowi podstawę zalecenia, że lek może być przyjmowany bez względu na porę posiłku. Warto jednak zaznaczyć, że podanie dawki nasycającej prasugrelu na czczo może zapewnić szybsze osiągnięcie efektu terapeutycznego.²

Dystrybucja

Aktywny metabolit prasugrelu wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza. Badania wykazały, że wiąże się on z albuminami osocza ludzkiego (4% buforowany roztwór) w 98%, co może wpływać na jego dystrybucję w organizmie.³

Metabolizm

Po podaniu doustnym, prasugrel nie jest wykrywany w osoczu w niezmienionej postaci. Związek ten ulega szybkiej hydrolizie w obrębie jelita do tiolaktonu, który następnie jest przekształcany przez enzymy cytochromu P450 do aktywnego metabolitu. Ten proces metaboliczny zachodzi głównie przy udziale enzymów:

• CYP3A4 (główny udział)
• CYP2B6 (główny udział)
• CYP2C9 (mniejszy udział)
• CYP2C19 (mniejszy udział)

Aktywny metabolit podlega dalszym przemianom do dwóch nieaktywnych metabolitów poprzez procesy S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną. Istotne jest, że badania u zdrowych osób, pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi otrzymujących prasugrel nie wykazały istotnego wpływu genetycznej zmienności enzymów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19 na farmakokinetykę prasugrelu ani na jego działanie hamujące agregację płytek krwi.⁴

Eliminacja

Metabolity prasugrelu są eliminowane z organizmu głównie przez nerki i układ pokarmowy. Około 68% podanej dawki leku wydalane jest w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, a 27% z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny, przy czym wykazuje on dość szeroki zakres wahań – od 2 do 15 godzin.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania przeprowadzone u zdrowych osób w szerokim przedziale wiekowym (od 20 do 80 lat) wykazały, że sam wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę prasugrelu ani na zahamowanie agregacji płytek krwi. Jednakże w badaniu klinicznym 3 fazy zaobserwowano, że średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był o 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do osób młodszych (<75 lat). Ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia u osób ≥75 lat, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania prasugrelu w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat, wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę prasugrelu lub zahamowanie agregacji płytek krwi. W dużym badaniu klinicznym 3 fazy średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do osób w wieku 6

Dodatkowe badania u osób ze stabilną miażdżycą tętnic wykazały, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących Sigradę w zmniejszonej dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku <65 lat. Istotne jest, że pomimo zmniejszenia dawki do 5 mg, działanie przeciwpłytkowe u starszych pacjentów było zmniejszone, ale wciąż porównywalne do efektu uzyskiwanego po dawce 10 mg u osób młodszych.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku 7

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B w skali Child Pugh) modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna. Farmakokinetyka leku oraz stopień zahamowania agregacji płytek krwi w tych grupach pacjentów są porównywalne do wartości obserwowanych u osób zdrowych. Należy jednak podkreślić, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny prasugrelu nie został dotychczas zbadany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie leku Sigrada jest przeciwwskazane w tej grupie pacjentów.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Modyfikacja dawki prasugrelu nie jest wymagana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włączając w to osoby ze schyłkową niewydolnością nerek. Badania porównawcze wykazały, że farmakokinetyka prasugrelu oraz stopień zahamowania agregacji płytek krwi są podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 30<50 ml/minutę/1,73m²) i u osób z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi, były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 309

Również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy stopień hamowania agregacji płytek krwi przez prasugrel był porównywalny z obserwowanym u osób zdrowych. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwowano zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu: Cmax (maksymalne stężenie) obniżyło się o 51%, a AUC (pole pod krzywą) o 42% w porównaniu do osób zdrowych.¹⁰

Masa ciała

Masa ciała pacjenta jest istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę prasugrelu. U osób o masie ciała poniżej 60 kg, zarówno zdrowych, jak i chorych, średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest o około 30-40% większa w porównaniu do osób ważących 60 kg lub więcej. Ta różnica w ekspozycji może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego u pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Sigrada.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30 do 40% większa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała < 60 kg w porównaniu do osób o masie ciała ≥60 kg. U pacjentów o masie ciała 11

Badania przeprowadzone u osób ze stabilną miażdżycą tętnic wykazały, że zmniejszenie dawki prasugrelu do 5 mg u pacjentów o masie ciała <60 kg skutkowało obniżeniem średniej wartości AUC aktywnego metabolitu o 38% w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥60 kg przyjmujących dawkę 10 mg. Co ważne, działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg u osób o niższej masie ciała było porównywalne do działania dawki standardowej 10 mg u osób cięższych.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała 12

Przynależność etniczna

Badania farmakologiczne wykazały, że po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit prasugrelu była około 19% większa u osób pochodzenia azjatyckiego (Chińczycy, Japończycy, Koreańczycy) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Ta różnica wynika głównie z większej ekspozycji obserwowanej u Azjatów o masie ciała poniżej 60 kg. Istotne jest, że nie zaobserwowano różnic w ekspozycji pomiędzy różnymi populacjami azjatyckimi (Chińczycy, Japończycy, Koreańczycy). Ponadto, ekspozycja na prasugrel u osób rasy czarnej oraz osób pochodzenia latynoamerykańskiego jest porównywalna do ekspozycji u osób rasy kaukaskiej.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W farmakologicznych badaniach klinicznych po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, głównie ze względu na większą ekspozycję u Azjatów o masie ciała 13

Na podstawie tych danych nie zaleca się modyfikacji dawki leku Sigrada wyłącznie w oparciu o przynależność etniczną pacjenta.¹⁴

Płeć

Badania farmakokinetyczne prasugrelu nie wykazały istotnych różnic pomiędzy kobietami i mężczyznami, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów. Dlatego płeć nie jest czynnikiem wymagającym modyfikacji dawkowania leku Sigrada.¹⁵

Dzieci i młodzież

Należy podkreślić, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny prasugrelu nie był dotychczas badany w populacji dzieci i młodzieży. W związku z tym lek Sigrada nie ma ustalonego dawkowania ani wskazań do stosowania w tej grupie wiekowej.¹⁶